武漢大學高等研究院雷愛文教授課題組
雜環(huán)芳烴是眾多藥物分子、天然產(chǎn)物和功能材料中的基本結(jié)構(gòu)單元, 通過雜環(huán)芳烴C(sp2)—H鍵與烷烴C(sp3)—H鍵的選擇性交叉脫氫偶聯(lián)過程直接構(gòu)建化學鍵, 具有原子經(jīng)濟性高、原料簡單易得、反應步驟簡化等優(yōu)勢[1-2], 為功能化雜芳烴化合物的合成提供了一種強有力的方法. 該過程通常涉及Minisci型反應機制[3], 即碳-碳鍵的構(gòu)建是通過烷基碳自由基對雜環(huán)芳烴不飽和鍵的自由基加成過程實現(xiàn), 而烷基碳自由基是通過烷烴與氧原子或氮原子自由基之間的氫原子轉(zhuǎn)移過程產(chǎn)生. 為了有效地生成氧原子或氮原子自由基, 一般需要向反應體系中加入過氧化物、過硫酸鹽和碘試劑等不穩(wěn)定的化學氧化劑, 化學氧化劑的使用不僅會降低反應的原子經(jīng)濟性, 而且在大規(guī)模生產(chǎn)中會存在一系列的安全隱患[4]. 因此, 發(fā)展綠色溫和的策略來活化惰性C(sp3)—H鍵具有重要的研究價值. 電化學有機合成通過電極表面得失電子的過程來實現(xiàn)氧化還原反應, 可以有效避免化學氧化劑或還原劑的使用, 因而引起了有機合成化學家們的廣泛研究興趣[5-9].將光化學與電化學合成的策略相結(jié)合, 將有可能實現(xiàn)單一的光化學或電化學難以實現(xiàn)的轉(zhuǎn)化. 此外, 氫原子轉(zhuǎn)移(HAT)是一種有效活化惰性C(sp3)—H鍵產(chǎn)生碳自由基的方式[10], 該領(lǐng)域的研究重點在于尋求合適的氫原子轉(zhuǎn)移催化劑以及發(fā)展溫和的策略誘導自由基攫氫前體的產(chǎn)生. 廈門大學化學化工學院徐海超課題組[11]利用光電協(xié)同的方式將廉價易得的鹽酸轉(zhuǎn)化為相應的氯自由基, 并以此作為自由基攫氫前體活化惰性C(sp3)—H鍵, 在不添加金屬催化劑或化學氧化劑的情況下, 實現(xiàn)了多種不同類型雜環(huán)芳烴與烷烴C(sp3)—H的選擇性交叉脫氫偶聯(lián)反應(Scheme1, a). 圖式1 (a)環(huán)芳烴與烷烴的交叉脫氫偶聯(lián)反應和(b)光電協(xié)同反應設計 反應的設計思路如下: 氯負離子在陽極氧化生成氯氣,光照促進氯氣分解成氯自由基.經(jīng)歷氫原子轉(zhuǎn)移的過程產(chǎn)生的碳自由基加成到質(zhì)子化的氮雜芳烴生成自由基陽離子中間體, 然后在氯自由基的作用下再次芳構(gòu)化得到兩者的偶聯(lián)產(chǎn)物, 在此過程中失去的質(zhì)子能夠在陰極還原產(chǎn)生氫氣(Scheme 1, b). 反應的優(yōu)勢在于: 一方面, 鹽酸的鍵解離能相對較大(102 kcal?mol－1), 使得氯自由基能夠與一系列活化或未活化的C(sp3)—H鍵作用; 另一方面, 低濃度的氯氣連續(xù)在陽極生成和分解可以避免有害氣體氯氣的富集, 并降低氯氣捕獲烷基自由基產(chǎn)生烷基氯代物的可能性. 在這一設計理念的指導下, 作者使用2-苯基喹啉和環(huán)己烷作為模板反應底物, 經(jīng)過對反應條件的優(yōu)化, 發(fā)現(xiàn)在一體電解槽中以網(wǎng)狀玻璃態(tài)碳(RVC)作陽極, Pt作陰極, 在發(fā)光二極管(LED) (392 nm, 10 W)的照射下能夠以92%的產(chǎn)率得到相應的偶聯(lián)產(chǎn)物. 在此基礎(chǔ)上, 作者考察了不同類型烷基C(sp3)—H鍵以及雜芳烴的底物適用性. 發(fā)現(xiàn)該體系能夠適用于環(huán)戊烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷和環(huán)十二烷等多種環(huán)烷烴, 此外, 降冰片烷和1,4-環(huán)氧環(huán)己烷也能夠與2-苯基喹啉發(fā)生區(qū)域選擇性的偶聯(lián), 且產(chǎn)物具有非常高的非對映選擇性. 甲苯衍生物、醚、伯醇、酰胺、磺酰胺和磷酰胺等含有活化C(sp3)—H鍵的底物也能夠兼容. 在標準反應條件下, 在四氫呋喃、二醚和伯醇參與的反應中觀察到了芐基C—O鍵的斷裂, 通過降低酸的濃度或加入催化量的CeCl3, 能夠避免一些底物在光化學條件下的這一轉(zhuǎn)化. 除了帶有不同電性取代基的2-芳基喹啉類衍生物之外,其他苯并稠雜環(huán)芳烴, 包括異喹啉、菲啰啶、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、苯并噻唑和苯并噻吩、嘌呤衍生物和咪唑并[1,2-b]噠嗪, 或單環(huán)雜芳烴, 如噠嗪、嘧啶、吡嗪和吡啶基化合物均能夠與環(huán)己烷發(fā)生區(qū)域選擇性的交叉偶聯(lián)反應. 這一光電策略還能夠拓展到二氫辛可寧與生物活性化合物, 如喹諾昔芬、羅氟米特、法舒地爾和?；ㄊ娴貭柕耐榛D(zhuǎn)化. 作者通過克級反應證明了該光電反應體系的實用性. 由于間歇式反應器的表面積體積比低, 會嚴重限制光穿透反應介質(zhì), 因此難以實現(xiàn)光化學和電化學反應的動力學平衡, 作者采用流動反應裝置很好地解決了這一問題, 在流動反應裝置中可以完成1 g甚至10 g級規(guī)模的合成. 此外, 作者通過氯氣捕獲實驗和遮光實驗證明了氯氣是由電化學反應產(chǎn)生, 且對后續(xù)的脫氫烷基化過程起著至關(guān)重要的作用, 作者也利用烷基自由基捕獲實驗證明了烷基自由基是反應的關(guān)鍵中間體. 綜上所述, 徐海超課題組通過對反應的巧妙設計, 充分利用光化學和電化學合成的優(yōu)勢, 發(fā)展了光電協(xié)同促進的惰性C(sp3)—H鍵活化新方式, 進而實現(xiàn)了雜環(huán)芳烴與脂肪族碳氫鍵的交叉脫氫偶聯(lián)反應, 這一光電協(xié)同反應體系具有廣泛的底物適用性. 使用流動反應裝置可以實現(xiàn)10 g級規(guī)模的合成, 充分顯示了這一合成策略在實際工業(yè)生產(chǎn)中的應用潛力. 該方法避免了化學氧化劑的使用, 為雜環(huán)芳烴的官能團化提供了簡單、綠色、高效的方式, 同時也為光電協(xié)同催化在有機合成領(lǐng)域的發(fā)展開拓了廣闊的前景. 廈門大學化學化工學院徐海超教授課題組
該文發(fā)表在Chin.J.Org.Chem.2020,40(10):3471-3472. DOI:10.6023/cjoc202000064,
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