近年來，研究人員已經(jīng)從瓢蟲科屬中分離出了許多生物堿，它們的結(jié)構主要包括三環(huán)以及更復雜的六環(huán)和七環(huán)環(huán)系（例如1–4，Scheme 1）?；衔铮?strong>1–4）均含有6/6/6-三環(huán)骨架，并且具有同樣的順式和反式稠合環(huán)構象。然而，chilocorine C（5）的結(jié)構卻與眾不同。它含有一個6/6/5稠合骨架，形式上連接了一個喹諾里西啶和兩個吲哚里西啶結(jié)構。由于其結(jié)構的復雜性以及潛在的生物活性，近日，美國芝加哥大學Scott A. Snyder教授從市售原料開始，經(jīng)15步路線實現(xiàn)了chilocorine C的首次全合成。相關研究成果發(fā)表J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c04914）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
Chilocorine C的逆合成分析如Scheme 1所示。作者假設其中未確定的手性中心與exochomine（2）的手性中心一致，則chilocorine C可以通過重要的中間體8和9經(jīng)類似的Aldol/環(huán)化串聯(lián)反應連接。而化合物9中親電子醛可能由亞胺10經(jīng)Strecker反應安裝。亞胺離子10經(jīng)11的“一鍋法”還原環(huán)化串聯(lián)反應生成。市售的12經(jīng)簡單的反應即可快速制備11。合成路線始于氨基酸12的脫羧氧化反應。經(jīng)過對條件的廣泛篩選，作者發(fā)現(xiàn)在H2O2和Na2WO4的存在下，反應在十克級規(guī)模下能以74%的收率得到手性硝酮13。接著，13與甲硅烷基醚14經(jīng)Mukaiyama-Mannich反應得到相應的加成產(chǎn)物，并同時建立了兩個手性中心。所得產(chǎn)物經(jīng)LiAlH4處理完成了酯的還原和TBS醚的脫除，以72%的總收率得到15。醇15經(jīng)IBX氧化形成硝酮16，其與乙基乙烯基醚經(jīng)[3+2]環(huán)加成反應和Bz保護得到具有2,6-反式非對映選擇性的異噁唑烷11。在Mo(CO)6和TFA的作用下，11經(jīng)4個連續(xù)步驟（包括：縮酮裂解，乙縮醛水解，N–O鍵斷裂和亞胺鹽形成）轉(zhuǎn)化為19，其進一步在TFA作用下進行Aldol縮合生成20。最后，20在同一鍋中經(jīng)共軛還原以70%的收率得到10。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
拿到亞胺鹽10后，作者致力于構建關鍵的氮雜季碳中心和chilocorine C的三環(huán)骨架。作者嘗試了一系列條件，如底物、溶劑等，發(fā)現(xiàn)1,3-二羰基化合物（例如21和22）可以促進所需非對映異構體的形成。作者最終選擇氰基乙酸鉀23與亞胺鹽10在質(zhì)子溶劑異丙醇中反應，順利得到目標產(chǎn)物34，dr值為5:1。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在獲得所需的非對映異構體后，作者也成功地將加成/脫羧步驟（即10到34）整合到一個串聯(lián)反應中，且立體選擇性不受影響。因此，化合物34可以由11經(jīng)一鍋兩步反應獲得到，收率為47%（Scheme 4）。將34經(jīng)35促進的水合反應定量得到相應的羧酰胺，再以p-TsOH?H2O作為添加劑，與Koser試劑反應，以65%的收率得胺36。最后，36中伯胺經(jīng)脫氫抗壞血酸39氧化得到醛9。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
接著，作者參照之前的文獻（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 10301）將片段8和9連接起來以實現(xiàn)chilocorine C的全合成。該路線的關鍵步驟為：MeLi加成，脫水和硫縮醛脫保護。為減少中間體的分離，作者在一鍋中進行了MeLi加成/脫水反應與DMSO促進的硫縮醛脫除反應，以42%的收率得到了chilocorine C的鹽酸鹽（5?HCl），其結(jié)構也由X-單晶衍射確定。總之：作者從市售的起始原料開始，經(jīng)15步即高效地實現(xiàn)了chilocorine C的首次全合成。該路線的亮點包括：利用硝酮的性質(zhì)進行一系列的化學和立體選擇性反應以引入關鍵的碳側(cè)鏈和立體中心；經(jīng)N-O鍵斷裂的串聯(lián)反應以構建6/6/5環(huán)系骨架；亞胺鹽10與化合物23經(jīng)串聯(lián)的Mannich反應和脫羧過程構建關鍵的氮雜季碳中心。
