甲基化在藥物修飾和藥物發(fā)現(xiàn)中起著重要作用，因為引入甲基可以對候選藥物的物理和藥理性質(zhì)產(chǎn)生影響?？茖W(xué)家們因此探索了許多在氮雜環(huán)分子上引入甲基的合成策略。近年來，由于具有較好的生物活性，二嗪類和三嗪類化合物的甲基化成為這一領(lǐng)域的研究熱點。
自1960年Corey等人的里程碑式發(fā)現(xiàn)以來，亞砜葉立德與缺電子的π-不飽和化合物（如羰基、亞胺和α,β-不飽和化合物）的分子間親核加成反應(yīng)已被廣泛應(yīng)用于活性分子的環(huán)氧化、環(huán)丙烷化和氮雜環(huán)化中。然而，目前仍未有亞胺酰胺基氮雜環(huán)化合物直接和選擇性烷基化的報道。此外，以往亞砜基鎓鹽的反應(yīng)通常依賴于使用有機溶劑，這會對環(huán)境造成不利影響。近日，韓國成均館大學(xué)In Su Kim教授課題組報道了以水作溶劑，亞胺氨基二嗪和三嗪類化合物作為核苷堿類似物與烷基亞砜鹽的首例C(sp2)–H烷基化反應(yīng)（Scheme 1）。該策略條件簡單綠色，且底物適用性廣。相關(guān)研究成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202010958）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
起初，作者以吡嗪酮1a與碘化三甲基亞砜為模型底物，對偶聯(lián)反應(yīng)條件進行優(yōu)化（Table 1）。以KOtBu作堿，反應(yīng)在THF中以43%的收率生成C3-甲基化的吡嗪酮3a（entry 1）。隨后經(jīng)過對溶劑、堿、溫度等條件的篩選，作者發(fā)現(xiàn)水介質(zhì)能促進該偶聯(lián)反應(yīng)，在KOH的作用下以最佳91%的收率快速得到目標產(chǎn)物3a（entries 2-9）?？刂茖嶒灡砻鳎琄OH用量和反應(yīng)溫度是提高3a收率的關(guān)鍵（entries 10 and 11）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在最佳反應(yīng)條件下，作者考查了吡嗪酮的底物范圍（Scheme 2）。多種N-烷基和N-芳基吡嗪酮適用于該體系，以40%-91%收率生成相應(yīng)的C3-甲基化吡嗪酮3a-3w。該反應(yīng)具有優(yōu)異的位點選擇性，且兼容多種官能團，如甲氧基、酯基、鹵素等。用三烷基亞砜氯化物作為烷基化試劑，能得到相應(yīng)的3x和3y的產(chǎn)物。Johnson亞砜鹽2d和2e也是合適的底物，分別形成環(huán)丙基吡嗪酮3z（45%）和甲基化吡嗪酮3a（35%）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接著，作者探索了喹諾酮的適用范圍（Scheme 3）。同樣地，多種N-烷基和N-芳基喹諾酮與2a順利偶聯(lián)得到C3-甲基化的喹諾酮產(chǎn)物5a-5l，收率優(yōu)異。此外，N-丁基喹諾酮4b也能經(jīng)乙基化和環(huán)丙基化分別得到相應(yīng)的產(chǎn)物5m和5n。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
氮雜尿嘧啶具有抑制多種微生物的潛力，是藥物化學(xué)研究的熱點。據(jù)報道，6-氮雜嘧啶的核糖核苷表現(xiàn)出多種生物學(xué)特性，例如抗病毒、抗腫瘤和抗真菌活性。因此，作者也利用該策略實現(xiàn)了6-氮雜嘧啶和6-氮雜尿嘧啶核苷的直接烷基化（Scheme 4）。N,N'-二取代的氮雜尿嘧啶6a與2a-2c順利進行烷基化得到相應(yīng)的產(chǎn)物7a-7c，收率良好。三嗪酮和氮雜嘧啶核苷7d-7k也是合適的底物，且兼容羥基和2-吡喃基等官能團。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
根據(jù)氘代實驗結(jié)果和之前的報道，作者提出了一個合理的反應(yīng)機理（Scheme 7）。衍生自2a和KOH的亞砜葉立德A與1a的亞胺經(jīng)過親核加成得到中間體B。在堿性水溶液條件下，中間體B中氮陰離子經(jīng)質(zhì)子化和E2消除自發(fā)地生成中間體C和DMSO。最后，C中外部烯烴經(jīng)質(zhì)子化得到C3-甲基化吡嗪酮3a。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
總而言之，作者利用亞砜鹽作為烷基化劑首次實現(xiàn)了氮雜環(huán)化合物（包括吡嗪酮、喹諾酮和氮雜尿嘧啶）的直接C–H烷基化反應(yīng)。該偶聯(lián)反應(yīng)以水作溶劑，且適用于氮雜嘧啶核苷的選擇性甲基化。該合成方法具有條件簡單、底物范圍廣、收率優(yōu)異、化學(xué)選擇性好以及對環(huán)境友好等特點。
