導讀
中科院上海有機化學研究所湯文軍團隊報道了第一例Pd催化α-溴代酰胺化合物與芳基硼酸的不對稱交叉偶聯(lián)反應，能以良好的收率和優(yōu)異的對映選擇性得到一系列手性α-芳基酰胺化合物。作者使用空間位阻較大的P，P = O配體可以有效地抑制第二次金屬轉(zhuǎn)移過程，成功的實現(xiàn)了Pd催化α-溴羰基化合物的不對稱交叉偶聯(lián)反應。該反應體系的催化劑用量低，且通過簡單的衍生反應可轉(zhuǎn)化為布洛芬，萘普生，氟比洛芬等抗炎藥物。該成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201905174）。
過渡金屬催化的不對稱芳基-烷基交叉偶聯(lián)反應受到化學家們的極大關注，且已經(jīng)取得了不錯的進展，但其催化劑用量較高，因此開發(fā)實用、有效的不對稱芳基-烷基交叉偶聯(lián)反應顯得尤為重要。簡單易得的α-鹵代羰基化合物與芳基金屬試劑的不對稱交叉偶聯(lián)反應是制備手性α-芳基羰基化合物最強有力的方法之一。Fu課題組、鐘江春和邊慶花團隊以及Nakamura課題組已成功應用手性Ni，Co和Fe等過渡金屬催化該類不對稱交叉偶聯(lián)反應，但其催化劑用量普遍> 5mol％(Scheme 1a)。若將上述催化劑換成低催化劑用量的Pd催化似乎是個不很好地解決辦法。到目前為止，已有關于低催化劑用量的Pd催化α-溴代酯和苯硼酸的偶聯(lián)反應的報道，但其主產(chǎn)物為苯硼酸發(fā)生自身偶聯(lián)反應生成的還原酯和聯(lián)苯(Scheme 1b)。在上述背景研究的基礎上，中科院上海有機化學研究所湯文軍團隊報道了第一例Pd催化α-溴代酰胺化合物與芳基硼酸的不對稱交叉偶聯(lián)反應，能以良好的收率和優(yōu)異的對映選擇性得到一系列手性α-芳基酰胺化合物。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
Pd催化α-鹵代羰基化合物與芳基硼酸的交叉偶聯(lián)反應一直難以實現(xiàn)的主要原因是：Pd(0)中間體A促使α-鹵代羰基化合物1發(fā)生氧化加成反應生成O-烯醇化物或C-烯醇化物B。B與芳基硼酸2發(fā)生過渡金屬轉(zhuǎn)移反應會生成Pd(II)中間體C。C一般不會直接發(fā)生還原消除反應得到偶聯(lián)產(chǎn)物3，而會與芳基硼酸進行第二次過渡金屬轉(zhuǎn)移過程生成4和Pd(II)中間體D。緊接著，D發(fā)生還原消除反應生成5(Scheme 2)。為了得到理想的偶聯(lián)產(chǎn)物3，作者猜想應用空間位阻較大的磷配體可以有效地抑制C的第二次金屬轉(zhuǎn)移反應，從而實現(xiàn)Pd催化α-溴羰基化合物的不對稱交叉偶聯(lián)反應。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
以N-二苯甲基-2-溴丙酰胺1a和4-甲氧基苯硼酸2a為模板底物，作者對反應條件進行反復篩選，確定最優(yōu)條件為(Table 1)：N-二鄰甲氧基苯甲基-2-溴丙酰胺1e和4-甲氧基苯硼酸2a為模板底物，1 mol% Pd(OAc)2和1.2 mol % L11為催化劑，2.0 equiv KF為堿，甲苯為溶劑，在60 oC條件下反應48 h，能以77%的收率和91%的對映選擇性得到目標產(chǎn)物。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在最優(yōu)反應條件下，作者對該不對稱偶聯(lián)反應的底物范圍進行了考察(Table 2)。對位給電子以及間位取代的α-芳基硼酸具有較好的耐受性，能以良好的收率和優(yōu)秀的對映選擇性得到相應產(chǎn)物。而鄰位取代的α-芳基硼酸則表現(xiàn)出較低的對映選擇性。各種3,4-二取代的芳基硼酸也能較好的適應反應條件，能以良好的收率和良好至優(yōu)秀的對映選擇性得到相應產(chǎn)物。但2-F,4-OMe-二取代芳基硼酸則只能以62％的收率和75％的對映選擇性得到相應產(chǎn)物。萘硼酸、蒽硼酸以及雜芳基取代的硼酸也具有良好的耐受性，能以良好的收率和優(yōu)秀的對映選擇性得到相應產(chǎn)物。同時，各種α-溴代酰胺化合物均具有良好的耐受性，能以中等的收率和優(yōu)秀的對映選擇性得到相應的偶聯(lián)產(chǎn)物，且影響其收率的主要原因是反應過程中伴隨著β-H消除反應的副產(chǎn)物的生成。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
外消旋α-溴代甲酰胺化合物能發(fā)生偶聯(lián)反應，說明該交叉偶聯(lián)反應為動力學拆分過程。為了進一步了解催化劑和絡合物L11在該反應中所起的作用，作者進行了一系列對照實驗(Scheme 3)。首先，作者分別制備了純的(S)-1e和(R)-1e分別在標準條件下反應，發(fā)現(xiàn)：(S)-1e和(R)-1e均轉(zhuǎn)化為相同構(gòu)型的產(chǎn)物3e，但3e的對映選擇性不同且(R)-1e的轉(zhuǎn)化率高于(S)-1e的轉(zhuǎn)化率(equations 1&2)。若將手性L11換成消旋的，其它條件保持不變，(R)-1e可以50%的轉(zhuǎn)化率和52％的對映選擇性得到相應產(chǎn)物(equations 3)。當反應轉(zhuǎn)化率達到80％時終止反應，可以91％對映選擇性分離出產(chǎn)物3e，同時以33％ee的對映選擇性回收1e(equations 4)。標準條件下，不加入Pd催化劑，該反應不能得到目標產(chǎn)物(equations 5)。這些對照實驗說明Pd催化劑決定反應能否發(fā)生，而手性配體決定產(chǎn)物的構(gòu)型。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者提出了Pd(II)絡合物在還原消除過程中的立體化學模型（Figure 1）。基于作者之前的報道以及空間位阻的影響， 異構(gòu)體A和B是還原消除過程最主要的中間體。其中，異構(gòu)體B主要與還原消除或過渡金屬轉(zhuǎn)移過程相關，而異構(gòu)體A則與偶聯(lián)產(chǎn)物的生成以及產(chǎn)物的立體選擇性相關。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了證明該反應的應用潛力，作者進行了一系列衍生反應合成各種治療性藥物(Scheme 4)。α-溴代羧酸6與NH 2 CH(2-MeOPh)2在DCC和HOSu條件下可轉(zhuǎn)化為酰胺8。8與2a可在Pd(OAc)2和L11催化作用下發(fā)生偶聯(lián)反應生成9。9在TFA作用下脫掉R’保護基，緊接著，LiAlH4還原可得到伯胺10。10可在Ni催化作用下發(fā)生分子內(nèi)C-N鍵偶聯(lián)反應，能以80％的收率得到治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物11。同時，3k和3y在酸性高溫條件下能良好的收率轉(zhuǎn)化為非甾體類抗炎藥布洛芬12和鎮(zhèn)痛藥萘普生13。為了證明該反應的實用性，作者又進行了克級反應，能以52％的收率和89％的對映選擇性得到產(chǎn)物3r。3r在酸性高溫條件下能轉(zhuǎn)化為(R)-氟比洛芬15。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小結(jié)：中科院上海有機化學研究所湯文軍團隊報道了第一例Pd催化α-溴代酰胺化合物與芳基硼酸的不對稱交叉偶聯(lián)反應，能以良好的收率和優(yōu)異的對映選擇性得到一系列手性α-芳基酰胺化合物。作者使用空間位阻較大的P，P = O配體可以有效地抑制第二次金屬轉(zhuǎn)移過程，成功的實現(xiàn)了Pd催化α-溴羰基化合物的不對稱交叉偶聯(lián)反應。該反應體系的催化劑用量低，且通過簡單的衍生反應可轉(zhuǎn)化為布洛芬，萘普生，氟比洛芬等抗炎藥物。
撰稿人：暖冬
