作為多功能的合成子，研究人員利用酮的親電羰基和親核α-碳已開發(fā)出多種反應(yīng)。然而，這些經(jīng)典的反應(yīng)策略由于需要強(qiáng)親核試劑或堿導(dǎo)致其化學(xué)選擇性較差，從而限制了官能團(tuán)的適用范圍。近年來，極性翻轉(zhuǎn)策略已被廣泛應(yīng)用于復(fù)雜分子的合成。例如，烯醇硅醚經(jīng)自由基加成可以選擇性地進(jìn)行α-羰基官能化。因為產(chǎn)生的α-硅烷氧基碳自由基的氧化電勢足夠低，以產(chǎn)生α-官能化的羰基產(chǎn)物，與烯醇硅醚的自由基-極性交叉反應(yīng)通常經(jīng)氧化成碳陽離子而終止。因此，這種方法通常僅限于羰基化合物的α-官能化，而烯醇硅醚的1,2-雙官能化仍然極具挑戰(zhàn)性。為解決上述難題，近日，韓國科學(xué)技術(shù)院Sungwoo Hong教授報道了一種雙重極性翻轉(zhuǎn)策略，他們利用吡啶N–N內(nèi)鎓鹽經(jīng)自由基介導(dǎo)的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)實現(xiàn)了酮的C2選擇性氨基吡啶基化。此外，烯胺類化合物經(jīng)該反應(yīng)也能得到吡啶基1,2-二氨基化合物。相關(guān)研究成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202008435）。
（來源：Angew. Chem.Int. Ed.）
研究初期，在光氧化還原催化下，作者以酮1a和吡啶N–N內(nèi)鎓鹽2a作為模型底物對該反應(yīng)進(jìn)行探索（Table 1）。經(jīng)過對反應(yīng)條件的廣泛篩選后，作者發(fā)現(xiàn)以[Ir(dF(CF3)ppy)2(5,5’-d(CF3)bpy)]PF6（[Ir]）為光催化劑、TBSOTf為硅源、2,6-二甲基吡啶為堿，1a與2a順利發(fā)生鄰氨基吡啶基化反應(yīng)，并以82%的收率生成1,2-雙官能化產(chǎn)物3a。粗產(chǎn)物經(jīng)TBAF處理使得3a完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物4a，收率為80%。對照實驗證明了光照和光催化劑是反應(yīng)所必需的。
（來源：Angew. Chem.Int. Ed.）
在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者考察了底物的適用范圍（Table 2）。芳香環(huán)上多種官能團(tuán)，例如酯基、鹵化物、三氟甲基等，都具有良好的耐受性并以中等到良好的收率得到相應(yīng)的氨基吡啶基化產(chǎn)物（4a-4m）。N-雜芳基酮底物（吡啶、喹啉、和吡嗪）也是合適的底物（4n-4q）。此外，該反應(yīng)還可以擴(kuò)展至烷基酮，并以中等的收率得到相應(yīng)產(chǎn)物（4r-4t）。
（來源：Angew. Chem.Int. Ed.）
接下來，作者考察了吡啶N–N內(nèi)鎓鹽的普適性（Table 2）。在C4位連有多種取代基的吡啶能高效地參與反應(yīng)并得到目標(biāo)產(chǎn)物。而在C3位連有取代基的吡啶底物，自由基加成優(yōu)先在空間位阻較小的C6位形成C-C鍵（5h-5j和5o-5q）。其他雜環(huán)鎓化合物都適用于該體系，且加成反應(yīng)僅發(fā)生在吡啶核的C2位。此外，作者利用該策略還成功實現(xiàn)了活性藥物分子的后期官能化，這進(jìn)一步證明了其實用性。作者還將底物酮拓展至烯胺衍生物（Table 3）。在Mes-Acr+催化下，一系列吡啶N–N內(nèi)鎓鹽與烯胺7順利反應(yīng)得到氨基吡啶化產(chǎn)物8，且收率良好。
（來源：Angew. Chem.Int. Ed.）
根據(jù)機(jī)理研究結(jié)果，作者推測了一個合理的催化循環(huán)（Figure 1）。吡啶N–N內(nèi)鎓鹽2a與Ir*催化劑進(jìn)行單電子氧化得到自由基陽離子2a'。由酮原位形成的烯醇硅烷I與2a'經(jīng)自由基加成生成中間體II。吡啶鎓片段的C2位迅速捕捉α-硅氧基碳自由基形成III。所得中間體III經(jīng)去質(zhì)子化反應(yīng)和隨后的N–N鍵均裂得到氮自由基中間體IV。IV被IrII物種還原以完成催化循環(huán)，同時釋放甲硅烷基醚V。最后，在V一鍋中經(jīng)TBAF脫保護(hù)得到最終產(chǎn)物。
（來源：Angew. Chem.Int. Ed.）
總結(jié)：作者利用吡啶N–N內(nèi)鎓鹽實現(xiàn)了可見光誘導(dǎo)的酮的1,2-氨基吡啶基化反應(yīng)。吡啶N–N內(nèi)鎓鹽經(jīng)SET氧化發(fā)生極性反轉(zhuǎn)是其與烯醇硅醚反應(yīng)成功的關(guān)鍵。此外，烯胺也適用于該光催化策略，這為合成多種連有吡啶的二胺產(chǎn)物提供了便利途徑。
