Sarpagine和koumine型吲哚生物堿屬于單萜吲哚生物堿家族，主要分離提取于夾竹桃科和鉤吻科的藥用植物。該類生物堿具有豐富的生物活性和復雜的籠狀結(jié)構(gòu)，因而吸引了多個合成化學家對其進行全合成研究。針對該類籠狀生物堿，重慶大學藥學院張敏教授團隊發(fā)展橋環(huán)構(gòu)建新方法并作為關(guān)鍵步驟應用于復雜分子合成，于近期實現(xiàn)了數(shù)個sarpagine和koumine型吲哚生物堿的全合成工作（Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202102416）。
圖一：代表性的sarpagine和koumine型吲哚生物堿
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
如圖一所示，sarpagine型生物堿含有6/5/6/6/6五環(huán)、橋/并環(huán)稠合的骨架以及多個手性中心。其結(jié)構(gòu)可以分解為兩個橋環(huán)亞結(jié)構(gòu)，即吲哚并氮雜橋環(huán)[3.3.1]壬烷骨架和氮雜橋環(huán)[2.2.2]辛烷骨架。Koumine型生物堿含有更加復雜的籠狀結(jié)構(gòu)，以及包括兩個相鄰的全碳季碳手性中心（C7和C20）的六個手性中心?；趦深惿飰A的結(jié)構(gòu)特征和生源關(guān)系，作者提出了如圖二所示的逆合成分析。含有C16位不同取代基（如醛基、羥甲基和酯基）和C20位亞乙烯基以及環(huán)狀半縮酮等類型的sarpagine生物堿可以由含有酮羰基和聯(lián)烯的共同中間體1轉(zhuǎn)化得到。關(guān)鍵骨架中間體1斷裂C3?N4鍵形成化合物2后，通過π-路易斯酸催化的吲哚C7位對聯(lián)烯的去芳香化加成實現(xiàn)C7?C20鍵的構(gòu)建，即可得到koumine型生物堿骨架。作者擬通過發(fā)展酮羰基α-聯(lián)烯化反應來構(gòu)建氮雜橋環(huán)[2.2.2]辛烷骨架并引入C20位聯(lián)烯，以及通過分子內(nèi)胺氧化/環(huán)丙醇開環(huán)環(huán)合的多步一鍋法來構(gòu)建吲哚氮雜橋環(huán)[3.3.1]壬烷骨架和引入C16位酮羰基。C16位酮羰基和C20位聯(lián)烯單元的預組裝可為后續(xù)天然產(chǎn)物形形色色的官能團的引入預留空間。環(huán)丙醇化合物5a可以由L-tryptophan經(jīng)Pictet-Spengler反應環(huán)化并酯化，再發(fā)生Kulinkovich環(huán)丙烷化反應得到。在該全合成路線的設計中，所有化合物的手性來源于天然的L-tryptophan的手性誘導和傳遞。
圖二：Sarpagine和koumine型吲哚生物堿的逆合成分析
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
吲哚并氮雜橋環(huán)[3.3.1]壬烷骨架的構(gòu)建。盡管原理上與該課題組前期報道的四氫異喹啉型底物的胺氧化/環(huán)丙醇開環(huán)環(huán)合串聯(lián)反應相似，但四氫異喹啉的方法學很難復制到類似的四氫-β-咔啉類化合物上，其原因在于位點選擇性氧化難控制、易過度氧化等問題。作者經(jīng)過氧化劑和金屬催化劑的篩選，優(yōu)化得到的多步一鍋胺氧化/環(huán)丙醇開環(huán)環(huán)合反應的最佳條件是：DEAD為氧化劑、CuCl2為金屬催化劑、CHCl3為溶劑、室溫。該方法具有良好的底物普適性。如圖三所示，不同位點吲哚環(huán)的不同取代基（如Cl、Br、Me和OMe）的底物均能順利反應而得到相應的橋環(huán)產(chǎn)物。作者對橋環(huán)產(chǎn)物6a進行了X-ray單晶衍射分析，進一步驗證了橋環(huán)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，并確定兩個手性中心的立體構(gòu)型與天然產(chǎn)物一致。
圖三：多步一鍋的胺氧化/環(huán)丙醇開環(huán)環(huán)合反應底物拓展
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
圖四：氮雜橋環(huán)[2.2.2]辛烷骨架的構(gòu)建
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
氮雜橋環(huán)[2.2.2]辛烷骨架的構(gòu)建。如圖四所示，作者以廉價易得的L-tryptophan為起始原料，通過Pictet-Spengler反應得到化合物7a，再經(jīng)酯化和氮原子PMP保護得到酯8a。隨后，8a發(fā)生Kulinkovich環(huán)丙烷化和前述的氧化/環(huán)合反應得到吲哚并氮雜橋環(huán)[3.3.1]壬烷骨架產(chǎn)物6a。脫除PMP保護并引入炔丙基側(cè)鏈制備得到中間體3。在構(gòu)建氮雜橋環(huán)[2.2.2]辛烷骨架時，作者曾嘗試在堿性條件下（如LDA、tBuOK）發(fā)生SN2'反應而實現(xiàn)α-聯(lián)烯化，但未獲成功。隨后，作者采用多重活化策略，即羰基與胺形成烯胺而得以活化；在炔丙基末端引入適當?shù)碾x去基團的同時使用π-酸性金屬與三鍵的絡合活化炔基。通過胺和金屬的協(xié)同活化而發(fā)生SN2'取代反應，實現(xiàn)氮雜橋環(huán)[2.2.2]辛烷骨架構(gòu)建的同時引入聯(lián)烯基團。聯(lián)烯基團比普通烯烴具有更加豐富的化學性質(zhì)，在sarpagine型生物堿核心骨架上引入聯(lián)烯單元，不僅可以方便地實現(xiàn)具有不同取代基的天然產(chǎn)物的快速合成，還有望應用于類似物的合成。在AgNTf2/prrolidine/toluene/90 °C的條件下，作者可以75%的產(chǎn)率得到氮雜橋環(huán)[2.2.2]辛烷骨架產(chǎn)物1，從而實現(xiàn)了sarpagine型生物堿A/B/C/D/E全部五元環(huán)系核心骨架的構(gòu)建。
圖五：sarpagine型吲哚生物堿的合成
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
Sarpagine型吲哚生物堿的全合成。如圖五所示，以Me3SOI為硫葉立德前體，中間體1發(fā)生Corey-Chaykovsky環(huán)氧化反應得到化合物11；以Me3SI為硫葉立德前體，中間體1發(fā)生Corey-Chaykovsky環(huán)氧化反應，同時N1位發(fā)生甲基化得到環(huán)氧化合物14。作者通過單晶衍射，確定了C16位環(huán)氧的構(gòu)型?；衔?/span>11在MABR作用下發(fā)生環(huán)氧開環(huán)，得到C16位醛基產(chǎn)物12。隨后，反應選擇性氫化聯(lián)烯的末端雙鍵，便實現(xiàn)了天然產(chǎn)物(+)-vellosimine的全合成。環(huán)氧化物11在DIBAL-H還原下發(fā)生環(huán)氧開環(huán)，得到C16位羥甲基產(chǎn)物13，隨后氫化聯(lián)烯末端雙鍵，便實現(xiàn)了天然產(chǎn)物(+)-nomacusine B的全合成?；衔?/span>13通過TIPS和BH3保護得到中間體18。隨后，在麻生明院士開發(fā)的Cu/B2pin2/dppf/硼氫化條件下，18發(fā)生聯(lián)烯硼氫化反應，隨后經(jīng)氧化和鹽酸回流處理，便實現(xiàn)了縮酮天然產(chǎn)物(?)-trinervine的全合成。環(huán)氧化物14通過DIBAL-H還原和聯(lián)烯氫化，便實現(xiàn)了天然產(chǎn)物(+)-affinisine的合成。環(huán)氧化物14 通過MABR開環(huán)、NIS/MeOH氧化酯化、氫化聯(lián)烯，便實現(xiàn)了天然產(chǎn)物(+)-Na-methyl-16-epipericyclivine的全合成。
圖六：koumine型吲哚生物堿的合成
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
Koumine型吲哚生物堿的全合成。如圖六所示，sarpagine骨架中間體12在TrocCl作用下發(fā)生C3?N4鍵斷裂得到化合物2。盡管吲哚對聯(lián)烯去芳香化加成已知，但將該方法應用于復雜天然產(chǎn)物的全合成還未見報道。2在JohnPhosAuCl/AgBF4作用下形成C7?C20鍵，從而實現(xiàn)了koumine型生物堿核心骨架的構(gòu)建。隨后，中間體19在DBU作用下醛基構(gòu)型翻轉(zhuǎn)并被C3-OH捕獲而形成環(huán)狀半縮醛20，從而完成了koumine型生物堿主體骨架的構(gòu)建。隨后經(jīng)簡單的官能團轉(zhuǎn)換，作者便實現(xiàn)了(?)-koumimine、(?)-N-demethylkoumine、(?)-koumine的全合成。
總結(jié)：作者通過發(fā)展多步一鍋的胺氧化/環(huán)丙醇開環(huán)環(huán)合和有機/金屬協(xié)同活化的酮羰基α-聯(lián)烯化，實現(xiàn)sarpagine籠狀骨架的構(gòu)建和具有豐富化學性質(zhì)官能團的引入；通過仿生策略實現(xiàn)了sarpagine籠狀骨架和koumine型生物堿骨架的轉(zhuǎn)化。在上述方法和策略成功實施的基礎上，作者以廉價易得的L-色氨酸為起始原料，以簡短的步驟實現(xiàn)了5個sarpagine型生物堿（affinisine、normacusine B、trinervine、vellosimine和Na-methyl-16-epipericyclivine）和3個koumine型生物堿（koumine、koumimine和N-demethylkoumine）的不對稱全合成。
論文信息：Zhao Yang, Qiuyuan Tan, Yan Jiang, Jiaojiao Yang, Xiaojiao Su, Zhen Qiao, Wenqiang Zhou, Ling He, Hanyue Qiu, Min Zhang*，Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202102416
