英文原題：Advances in Catalytic Asymmetric Dearomatization
通訊作者：游書(shū)力，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所
作者：Chao Zheng (鄭超), Shu-Li You (游書(shū)力)
自從Faraday于1828年發(fā)現(xiàn)苯以來(lái)，芳香化合物作為一類最為重要的基礎(chǔ)化學(xué)原料廣泛應(yīng)用于科學(xué)研究與工業(yè)生產(chǎn)中。由于環(huán)狀分子結(jié)構(gòu)中π電子的整體離域效應(yīng)，芳香化合物具有特殊的穩(wěn)定性——芳香性。芳香化合物最常見(jiàn)的反應(yīng)類型是芳香取代反應(yīng)：即芳香體系邊緣的氫原子被官能團(tuán)取代，而分子的芳香性并未受到破壞(圖1a)。去芳構(gòu)化反應(yīng)是芳香化合物參與的另一類重要的化學(xué)轉(zhuǎn)化：官能團(tuán)加成到芳香環(huán)母核上，導(dǎo)致分子芳香性的減弱或者喪失(圖1b)。著名的Birch還原反應(yīng)、Buchner擴(kuò)環(huán)反應(yīng)和對(duì)位取代酚類的Reimer–Tiemann反應(yīng)都是去芳構(gòu)化反應(yīng)中的經(jīng)典代表(圖1c)。但是一般認(rèn)為破除芳香性是熱力學(xué)不利的過(guò)程，產(chǎn)物不穩(wěn)定、易再芳構(gòu)化，因此發(fā)展高效的去芳構(gòu)化反應(yīng)極具挑戰(zhàn)性。
圖1. 芳香化合物的反應(yīng)類型和涉及去芳構(gòu)化過(guò)程的人名反應(yīng)。
2012年，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所游書(shū)力研究員提出“催化不對(duì)稱去芳構(gòu)化”概念。使用高活性的親電試劑、親核試劑或自由基物種與取代的芳香化合物反應(yīng)(圖2)，通過(guò)形成穩(wěn)定的碳–碳或碳–雜原子鍵等方式補(bǔ)償體系芳香性喪失帶來(lái)的能量損失，有效地阻止產(chǎn)物再芳構(gòu)化。成功發(fā)展了十多類芳香化合物的新型去芳構(gòu)化反應(yīng)。利用手性過(guò)渡金屬配合物、Br?nsted酸或Lewis酸催化劑精準(zhǔn)調(diào)控反應(yīng)位點(diǎn)附近的立體化學(xué)環(huán)境，在較為溫和的反應(yīng)條件下構(gòu)筑季碳手性中心，實(shí)現(xiàn)從二維平面結(jié)構(gòu)的芳香化合物向具有復(fù)雜三維結(jié)構(gòu)的手性分子的直接轉(zhuǎn)化。催化不對(duì)稱去芳構(gòu)化反應(yīng)的研究為一系列含手性季碳中心的新型多環(huán)分子的合成提供了解決方案，創(chuàng)新了對(duì)一些基本有機(jī)化學(xué)反應(yīng)的機(jī)理認(rèn)知，實(shí)現(xiàn)了多類天然產(chǎn)物目前最簡(jiǎn)潔高效的全合成，為新藥發(fā)現(xiàn)與創(chuàng)制開(kāi)辟了更為廣闊的化學(xué)空間。最近游書(shū)力研究員團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)邀為ACS Central Science期刊撰寫(xiě)Outlook綜述文章，對(duì)催化不對(duì)稱去芳構(gòu)化反應(yīng)領(lǐng)域的最新進(jìn)展和未來(lái)趨勢(shì)進(jìn)行了總結(jié)和展望。
圖2. 催化不對(duì)稱去芳構(gòu)化反應(yīng)的三種反應(yīng)模式。
手性銥配合物催化的芳香化合物不對(duì)稱烯丙基去芳構(gòu)化反應(yīng)是目前催化不對(duì)稱去芳構(gòu)化領(lǐng)域發(fā)展相對(duì)較為成熟的反應(yīng)類型(圖3)。游書(shū)力等人以含取代基的吲哚、吡咯、苯(萘)酚、吡啶、喹啉等芳香化合物為親核試劑，與現(xiàn)場(chǎng)生成的π-烯丙基銥親電試劑反應(yīng)，可以在烯丙位形成碳–碳或碳–雜原子鍵。同時(shí)通過(guò)設(shè)計(jì)分子內(nèi)反應(yīng)或串聯(lián)反應(yīng)，高效構(gòu)建新穎的螺環(huán)、并環(huán)結(jié)構(gòu)，高立體選擇性地合成含有多個(gè)(季碳)手性中心的多環(huán)分子。
圖3. 銥催化不對(duì)稱烯丙基去芳構(gòu)化反應(yīng)。
通過(guò)銥催化不對(duì)稱去芳構(gòu)化反應(yīng)的系統(tǒng)研究揭示了多種不對(duì)稱催化反應(yīng)的新機(jī)制。螺環(huán)假吲哚是吲哚衍生物發(fā)生分子內(nèi)去芳構(gòu)化反應(yīng)所生成的產(chǎn)物。游書(shū)力等人發(fā)現(xiàn)在催化量的酸作用下，螺環(huán)假吲哚可以發(fā)生立體化學(xué)保持的擴(kuò)環(huán)遷移反應(yīng)，生成手性四氫-β-咔啉類分子(圖4)。進(jìn)一步研究表明，這種螺環(huán)化/遷移的反應(yīng)歷程普遍存在于富電子芳香化合物的分子內(nèi)官能團(tuán)化反應(yīng)中。忽視這種反應(yīng)路徑將有可能導(dǎo)致產(chǎn)物結(jié)構(gòu)判定的錯(cuò)誤。此外，在銥催化羥基異喹啉的分子間不對(duì)稱烯丙基去芳構(gòu)化反應(yīng)中還發(fā)現(xiàn)了一種獨(dú)特的手性控制模式(圖5)。使用單一構(gòu)型的手性銥催化劑，僅通過(guò)改變反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)即可高對(duì)映選擇性地獲得目標(biāo)分子的一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體。
圖4. 螺環(huán)假吲哚的立體專一性擴(kuò)環(huán)遷移反應(yīng)。
圖5. 不對(duì)稱催化中的獨(dú)特現(xiàn)象：時(shí)間調(diào)控構(gòu)型反轉(zhuǎn)。
催化不對(duì)稱去芳構(gòu)化反應(yīng)為許多天然產(chǎn)物的全合成提供了全新的逆合成策略，提升了合成效率。游書(shū)力等人報(bào)道了鈀催化色胺衍生物的不對(duì)稱異戊烯基去芳構(gòu)化反應(yīng)，可以高效構(gòu)建含有異戊烯基結(jié)構(gòu)單元的手性吡咯并吲哚啉類分子(圖5)。以此反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，可以完成(-)-flustramine B，(-)-debromoflustramine B和pseudophrynaminol等天然產(chǎn)物的不對(duì)稱全合成或形式合成；修正了mollenine A的結(jié)構(gòu)，并實(shí)現(xiàn)其克級(jí)規(guī)模合成和類似物分子庫(kù)的構(gòu)建。
圖6. 以催化不對(duì)稱烯丙基去芳構(gòu)化反應(yīng)為關(guān)鍵步驟的天然產(chǎn)物合成。
該綜述文章已發(fā)表于ACS Central Science。中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所鄭超副研究員為文章的第一作者，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所游書(shū)力研究員為文章的通訊作者。
本綜述中的研究工作得到了National Natural Science Foundation of China (國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì))，Science and Technology Commission of Shanghai Municipality (上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì))和Youth Innovation Promotion Association of CAS (中科院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì))的經(jīng)費(fèi)支持。
