將碳?xì)浠衔镏苯愚D(zhuǎn)化為高附加值有機(jī)化合物是有機(jī)合成和催化領(lǐng)域的一個(gè)長期目標(biāo)。為了獲得高的區(qū)域選擇性，在底物中使用導(dǎo)向基團(tuán)和利用分子內(nèi)氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）過程的策略經(jīng)常被用于激活惰性C(sp3)-H鍵。對(duì)烷烴C-H鍵進(jìn)行活化并實(shí)現(xiàn)有效的反應(yīng)性和選擇性是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。最近光催化在有機(jī)合成中成為一種強(qiáng)有力的工具，可用于各種先前無法實(shí)現(xiàn)的C-H鍵選擇性功能化（Scheme 1a）。盡管光化學(xué)過程取得了一些進(jìn)展，但是通過光催化以溫和且高效的方式合成雜芳烴分子仍是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。
近日，韓國科學(xué)技術(shù)院（KAIST）和基礎(chǔ)科學(xué)研究院（IBS）的Sungwoo Hong課題組報(bào)道了在光催化下，通過光催化劑蒽醌和基于氨基自由基的反向氫原子轉(zhuǎn)移（RHAT）試劑的協(xié)同催化，實(shí)現(xiàn)了多種碳?xì)浠衔锏奈恢眠x擇性C-H吡啶化（Scheme 1b）。其成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.1c00549）上。
（圖片來源：J.Am. Chem. Soc.）
作者以2,5-二甲基己烷（1a）和吡啶鹽2為反應(yīng)底物，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了細(xì)致的篩選（Table 1）。在藍(lán)光LED照射下，作者最初嘗試使用先前報(bào)道的N-甲氧基吡啶鹽2a反應(yīng)條件，但未能得到任何產(chǎn)物。作者觀察到2-苯基吡啶是主要副產(chǎn)物，這表明甲氧基自由基和1a不太可能出現(xiàn)在這個(gè)體系中。對(duì)光催化劑的研究表明，蒽醌衍生物提高了光催化活性產(chǎn)品產(chǎn)率和選擇性。作者發(fā)現(xiàn)蒽醌作為HAT催化劑可以使反應(yīng)性增強(qiáng)。在這種HAT/RHAT催化體系下，不需要加入堿。溶劑篩選實(shí)驗(yàn)表明，反應(yīng)最好在乙腈中進(jìn)行。作者研究了磺酰胺基對(duì)反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)用更缺電子的4-三氟甲基苯基部分（2c）替換對(duì)甲苯基后產(chǎn)率得到進(jìn)一步提高，可能是因?yàn)樯傻耐榛杂苫菀妆蝗彪娮欲}截獲。控制實(shí)驗(yàn)證實(shí)光和光催化劑至關(guān)重要。
（圖片來源：J.Am. Chem. Soc.）
在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，作者研究了各種未活化烷烴的適用范圍（Table 2）。首先，各種直鏈烷烴（3a-3f）均能順利進(jìn)行該反應(yīng)，三級(jí)C-H鍵選擇性地發(fā)生反應(yīng)（>20:1 r.r.）。該方法耐受鄰苯二甲酰亞胺（3i）、苯甲酸酯（3j和3k）、酯（3l）、溴（3g）和氯化物（3h）。值得注意的是，對(duì)于含有一個(gè)以上三級(jí)C-H鍵的底物，該催化體系明顯傾向于與稍富電子的甲基C-H鍵反應(yīng)（3m和3n）。其次，小分子烷烴也可以成功反應(yīng)（3q-3s），特別是3q在反應(yīng)中有著良好的選擇性。環(huán)烷烴也具有良好的選擇性（3o、3p、3t和3u）。各種含雜原子的底物，如甲醇、1,4-二氧六環(huán)、硫醚和脂肪族酰胺，均能與吡啶鹽成功反應(yīng)得到偶聯(lián)產(chǎn)物（3v-3z）。含有不同類型氫供體的底物也能順利反應(yīng)，包括?；愋偷孜铮?/span>3ad-3ai）、氧化膦（3aa、3ab）和烷基硅烷（3ac）。不同尺寸的環(huán)烷烴均能有效地轉(zhuǎn)化為所需的產(chǎn)物（3aj-3an）。
（圖片來源：J.Am. Chem. Soc.）
作者隨后探索了吡啶鹽的適用范圍（Table 3），研究顯示環(huán)己烷可以很容易地與多種具有不同官能團(tuán)的吡啶鹽選擇性地在C4位置發(fā)生反應(yīng)。吡啶單元在C2或C3位置的各種取代基團(tuán)的變化對(duì)整體反應(yīng)效率影響不大（4a-4l）。
（圖片來源：J.Am. Chem. Soc.）
因?yàn)镹-氨基吡啶鹽很容易從相應(yīng)的吡啶中得到，作者利用該反應(yīng)對(duì)結(jié)構(gòu)更復(fù)雜的分子進(jìn)行吡啶功能化（5a-5e），進(jìn)一步證明了該反應(yīng)的合成價(jià)值（Table 4）。
（圖片來源：J.Am. Chem. Soc.）
對(duì)照實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持了的HAT/RHAT催化體系對(duì)C-H位選擇性吡啶化反應(yīng)的高效性。為了更深入地了解其機(jī)理和位置選擇性，作者進(jìn)行了密度泛函理論（DFT）計(jì)算和反應(yīng)能壘分布研究。計(jì)算結(jié)果表明，自由基加成步驟決定區(qū)域選擇性，導(dǎo)致形成兩個(gè)可能的異構(gòu)體。盡管烷基自由基II′與吡啶鹽2c之間可能會(huì)發(fā)生自由基偶聯(lián)，但過渡態(tài)TS-II′比TS-II高5.5 kcal/mol。為了推進(jìn)這一過程，中間體III會(huì)經(jīng)歷簡單的脫質(zhì)子過程。隨后通過TS-IV進(jìn)行N-N鍵均裂最終形成目標(biāo)產(chǎn)物（Figure 1a）。在此過程中，氨基介導(dǎo)的HAT過程仍然有利于叔烷基自由基的形成，而不是二級(jí)自由基，氨基自由基對(duì)叔碳的C-H提取優(yōu)先于仲碳（Figure 1b）。盡管直接HAT的障礙更高，直接從高濃度烷烴底物提取氫可形成更多的烷基自由基，這有助于氨基自由基的分子間HAT過程（Figure 1c）。
（圖片來源：J.Am. Chem. Soc.）
總結(jié)：作者開發(fā)了一種在溫和的非金屬條件下，通過可見光催化對(duì)非活化烷烴進(jìn)行位置選擇性吡啶化反應(yīng)。反應(yīng)中生成的氨基自由基可以作為高效的RHAT和HAT雙試劑，這是轉(zhuǎn)化成功的關(guān)鍵。此外，這一操作簡單的反應(yīng)適用于各種直鏈、支鏈和環(huán)烷烴以及更復(fù)雜的生物相關(guān)分子的吡啶化反應(yīng)。
