乙酰乙酸酯經過C-烷基化，水解，脫羧，合成酮的反應被稱為乙酰乙酸酯合成法。乙酰乙酸酯才C2和C4位置都可以脫質子，堿的量大于兩個當量也可以同時脫質子。在C2位置的C-H鍵同時受兩個羰基的吸電子效應活化，質子酸性很強（ C2：pKa ~11， C4：pKa ~24 ）【最全化合物pKa表】，因此在一倍當量的堿（醇鈉, LDA, NaHMDS or LiHMDS, etc.）參與反應時，優(yōu)先脫去C2位置的氫。生成的烯醇鹽可以和各種烷基化試劑反應。C2位置另一個氫也可以拔掉，通過相同的方法進行第二次烷基化，兩個烷基化試劑可以相同，也可以不同。但當乙酰乙酸酯一次性加入過量堿時，會生成相應的雙負離子（共軛二烯醇鹽），此時加入親電試劑（鹵代烷），烷基化會發(fā)生在親核性更強的C4位置。因為烷基化試劑中離去基團的離去順序I > Br > Cl，所以加入催化量的KI可以交換離去基團，提高反應速率。需要指出的是，烷基化反應是SN2反應，所加入的親電試劑也會影響反應速率，反應速率大小為allyl-X ~ Bn-X > 1oalkyl-X > 2o alkyl-X。烷基化后的乙酰乙酸酯可以通過兩種方法水解裂解：一、稀酸水解酯基，得到的β-酮酸脫羧得到酮（單取代或雙取代的酮）；二、堿性水溶液中，進行反-Claisen縮合反應，酸化得到酸。第一種裂解反應比較干凈，應用比較常見。利用Krapcho脫羧反應可以在中性條件下脫羧。與丙二酸酯類似，單烷基取代的乙酰乙酸酯產物，在堿催化、碘存在下偶聯(lián)脫羧可以得到γ-二酮。乙酰乙酸酯通常是利用Claisen縮合反應制備得到。堿性條件下在C2位置脫質子，得到的烯醇鹽作為親核試劑與鹵代物進行SN2反應，得到C2取代的乙酰乙酸酯。酸性條件下水解得到β-酮酸，接著通過一個六元環(huán)過渡態(tài)脫羧得到產物。【J. Org. Chem., 2001, 66, 233-242】
【Org. Lett., 2000, 2, 3535-3537】
【Tetrahedron Lett., 1999, 40, 9077-9080】
【J. Org. Chem., 2001, 66, 7751-7756】
To a solution of cyclic β-keto ester (1 equiv) and alkyl halide (2 equiv) in acetone was added K2CO3. After refluxing for 12 h, the reaction media was cooled, filtered through Celite, and washed with CH2Cl2. The solvents were removed under reduced pressure, and the crude was purified by flash chromatography on silicagel using a mixture of PE and EtOAc leading to the desired compound.
【J. Org. Chem., 2012, 77, 6087?6099.】
編譯自：Strategic Applications of Named Reactions in OrganicSnthesis, László Kürti and Barbara Czakó, acetoacetic ester synthesis，page 2-3.
