Yaku’amides A和B（1和2，F(xiàn)igure 1）是由Matsunaga課題組從東海深海海綿Ceratopsion sp.中分離出的線性多肽。它們由13種氨基酸組成，包括4個脫氫氨基酸（ΔAAs）和3個β-羥基氨基酸（β-OHAAs）、1個N-末端?；∟TA）和1個C-末端胺（CTA）。多肽1經(jīng)過JFCR39癌細(xì)胞的活性篩選表現(xiàn)出獨特的活性模式。由于其潛在的生物活性、獨特的作用方式以及天然稀缺性，近年來Yaku’amides A和B成為了化學(xué)家們的目標(biāo)分子。然而以往的合成路線通常無法解決C-末端ΔIle殘基上烯烴異構(gòu)化的難題，除非保護它鄰近的酰胺。近日，美國楊百翰大學(xué)Steven L. Castle教授課題組簡潔高效地實現(xiàn)了多肽1的匯聚式全合成。該路線引入了生成氨基酸殘基的新策略，并且無需過量的昂貴中間體。相關(guān)研究成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202014238）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
逆合成分析如Sheme 1所示。斷開圖示的酰胺鍵，多肽1可以拆分成三個關(guān)鍵的中間產(chǎn)物：N-末端?；鶄?cè)鏈3、五肽4和九肽5。作者打算在合成的最后一步引入側(cè)鏈3。九肽5可能衍生自二肽6、三肽7和四肽8。作者決定采用無堿的OsO4催化的氨基羥基化反應(yīng)來構(gòu)建β-OHAAs，用串聯(lián)的氨基羥基化、立體定向的反式脫水反應(yīng)和O→N?；D(zhuǎn)移來安裝ΔIle殘基，以避免骨架酰胺的保護。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者首先研究了對映選擇性的無堿氨基羥基化反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)3,3-二甲基丙烯酸乙酯9與N-甲氧基氨基甲酸酯10經(jīng)OsO4催化的氨基羥基化反應(yīng)得到11，dr值為1:1（Scheme 2）。隨后，11經(jīng)TES保護以87%的收率得到了可分離的混合物D-β-OHVal衍生物12和L-β-OHVal衍生物epi-12。同樣的，烯酯13經(jīng)上述氨基羥基化方得到了所需的α-OHIle衍生物(2S,3R)-15及其非對映異構(gòu)體(2R,3S)-15。后者可以轉(zhuǎn)化為Z-ΔIle前體22以用于1的合成。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接著，作者著手構(gòu)建四肽中間體8（Scheme 3）。Boc-D-Val與L-Val-OMe先偶聯(lián)，隨后經(jīng)水解生成二肽17，其與外消旋的α-OHVal衍生物18偶聯(lián)得到三肽19。19經(jīng)皂化反應(yīng)得到的中間體酸用EDC·HCl處理，以活化羧酸酯和使叔醇脫水，所生成的內(nèi)酯與胺20開環(huán)偶聯(lián)以71%的收率得到四肽8。
（圖片來源：Angew. Chem.Int. Ed.）
緊接著，作者致力于二肽6和三肽7的合成（Scheme 4）。化合物12經(jīng)氫解除去手性氨基甲酸酯和TES保護基，并將所得的胺與Boc-D-allo-Ile偶聯(lián)得到二肽21，其再經(jīng)水解得到酸6。在Me3SnOH作用下，epi-12中的酯基被選擇性裂解。所得的酸與外消旋的α-OHIle衍生物22進(jìn)行偶聯(lián)產(chǎn)生二肽23，其經(jīng)氫解和Boc保護得到24。水解24中的乙酯，然后與碘化物25經(jīng)烷基化得到β-疊氮基乙酯26，兩步收率為66%。醇26經(jīng)串聯(lián)的Martin試劑誘導(dǎo)反式脫水反應(yīng)、Lindlar氫化還原以及哌啶引發(fā)O→N?；D(zhuǎn)移，以77%的收率得到含Z-ΔIle的三肽27。27經(jīng)一鍋Dess-Martin/Pinnick氧化以及后處理去除乙酸副產(chǎn)物得到三肽7。此外，作者采用類似的路線也制備了左側(cè)五肽片段4（Scheme 6）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
得到中間體6-8后，作者繼續(xù)進(jìn)行九肽5的制備（Scheme 5）。將四肽8置于HCl中以除去Boc保護，再與三肽7偶聯(lián)即可生成七肽28。然后，用HCl處理28同時裂解Boc和TES基團，所得粗產(chǎn)物與二肽6偶聯(lián)以較高收率得到九肽5。
（圖片來源：Angew. Chem.Int. Ed.）
片段3的制備如Scheme 7所示。偽麻黃堿酰胺40在酸性條件下水解得到對映體純的羧酸41。在三甲氧基硅烷和InBr3催化下，41和甲硅烷基乙烯酮縮醛42經(jīng)Claisen縮合反應(yīng)生成的β-酮酸酯，接著經(jīng)LiAlH4還原得到二醇43。接著，利用Inoue報道的方法（J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 5467），43經(jīng)AZADO和PhI(OAc)2氧化得到酮酸3。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者將三個片段3-5組裝以實現(xiàn)1的全合成（Scheme 8）。九肽5在HCl作用下脫Boc保護，然后與片段4偶聯(lián)得到多肽44。十四肽44經(jīng)HCl處理脫去Boc和TES保護基，接著與羧酸3反應(yīng)得到Y(jié)aku’amides A（1）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
總結(jié)：作者發(fā)展了一條匯聚式合成路線，經(jīng)最長19步線性序列以總收率3.5%的收率實現(xiàn)了天然產(chǎn)物Yaku’amides A 1的全合成。該路線的關(guān)鍵步驟包括經(jīng)區(qū)域選擇性氨基羥基化反應(yīng)制備β-叔羥基氨基酸和經(jīng)一鍋法的反式脫水、疊氮還原和O→N?；D(zhuǎn)移反應(yīng)構(gòu)建E和Z-ΔIle殘基。
