通過(guò)催化不對(duì)稱Mannich反應(yīng)構(gòu)建光學(xué)活性β-氨基酸衍生物具有高效和原子經(jīng)濟(jì)性的優(yōu)點(diǎn)，因此一直是有機(jī)化學(xué)家研究的熱點(diǎn)之一。目前，高效的不對(duì)稱Mannich反應(yīng)的實(shí)現(xiàn)主要依靠合適的底物和催化劑，并以手性金屬化合物作為配體獲得目標(biāo)產(chǎn)物。因此尋找合適的手性金屬配體和催化劑以實(shí)現(xiàn)高效的不對(duì)稱Mannich反應(yīng)一直是研究重點(diǎn)。金屬鋰化合物作為手性配體已廣泛地應(yīng)用到不對(duì)稱反應(yīng)中。可能由于堿性金屬鈉或鉀的Lewis酸性低和原子半徑大，鈉或鉀化合物作為手性配體的相關(guān)研究報(bào)道較少。因此，對(duì)來(lái)源廣泛、活性高的鈉或鉀化合物作為手性配體進(jìn)行研究是具有重要意義的（Figure 1）。
近日，日本東京大學(xué)的Shu Kobayashi和Yasuhiro Yamashita課題組報(bào)道了手性金屬鹽作為配體催化不對(duì)稱Mannich反應(yīng)。相關(guān)成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c13317）。
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
作者選擇帶2,4-二甲氧基苯基（DMP）保護(hù)的苯甲醛亞胺（1a）和N,N-二甲基丙酰胺（2a）作為反應(yīng)底物，對(duì)手性配體進(jìn)行了篩選（Table 1）。首先，作者發(fā)現(xiàn)以手性冠醚L06為配體時(shí)，反應(yīng)能以70%的分離產(chǎn)率得到混合產(chǎn)物，但順式與反式產(chǎn)物為2:1，且反式產(chǎn)物ee值僅為18%。接著，作者又嘗試了亞甲基位置帶有雙取代基和不帶取代基的手性雙噁唑啉配體L07和L1，但均沒(méi)有觀察到目標(biāo)產(chǎn)物的生成。最后，作者利用KHMDS和L1反應(yīng)得到鉀鹽K-L1，以K-L1為手性配體時(shí)，反應(yīng)能以98%的分離產(chǎn)率和高對(duì)映選擇性得到單一構(gòu)型產(chǎn)物3aa。經(jīng)過(guò)篩選，作者確定了催化劑為KHMDS（10 mol%）、手性配體為K-L1（10 mol%）和溶劑為THF的反應(yīng)條件。
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最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者考察了底物的官能團(tuán)兼容性（Table 2）。首先，作者探討了N,N-二甲基丙酰胺（2a）與不同取代基取代的亞胺底物的反應(yīng)情況。結(jié)果顯示，各種烷基、雜環(huán)和鹵素取代的芳香亞胺底物均可與2a發(fā)生反應(yīng)，能以65%-97%的分離產(chǎn)率和高對(duì)映選擇性得到反式產(chǎn)物（1a-1s）。此外，烷基取代的亞胺底物同樣適用于該反應(yīng)條件，當(dāng)R1為烷基取代基時(shí)，反應(yīng)以64%-86%的分離產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物（1t-1v）。接下來(lái)，作者研究了酰胺底物的適用范圍。作者發(fā)現(xiàn)，對(duì)于長(zhǎng)鏈烷基取代酰胺化合物（2b-2e），使用位阻小的K-L5配體能以更高的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物；而對(duì)于化合物2f，K-L1配體更加適用。最后，作者研究了不同酰胺N原子取代基和酯基底物的適用性。結(jié)果表明，烷基或芳基取代的酰胺底物或酯基底物均能與1a以高對(duì)映選擇性得到反式產(chǎn)物（2h-2k）。
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接下來(lái)，作者對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物的衍生化進(jìn)行了研究（Scheme 1）。首先，Mannich產(chǎn)物在硝酸鈰銨（CAN）條件下發(fā)生脫DMP保護(hù)得到4aa，在堿性條件下經(jīng)苯甲酰化得到單一反式產(chǎn)物5aa，且對(duì)映選擇性沒(méi)有丟失（eq. 1）。此外，3aa經(jīng)HCl水解和酯化反應(yīng)可以高對(duì)映選擇性得到單一反式β-氨基酸酯產(chǎn)物6aa（eq. 2）。最后，該反應(yīng)在克級(jí)規(guī)模下同樣能以高產(chǎn)率和高對(duì)映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
作者繼續(xù)對(duì)該反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Scheme 2）。SCH-48462是一種含有β-內(nèi)酰胺骨架的膽固醇吸收抑制劑，可通過(guò)該反應(yīng)5步高效合成。首先，亞胺1g和酰胺2g經(jīng)Mannich反應(yīng)高產(chǎn)率和高選擇性地得到產(chǎn)物3gg，其再經(jīng)三氟甲磺酸酐和NaOH處理，以兩步65%的產(chǎn)率得到β-內(nèi)酰胺7gg。然后，利用CAN脫除DMP保護(hù)基得到單一反式產(chǎn)物8gg。最后，通過(guò)CuI催化的偶聯(lián)反應(yīng)以95%的產(chǎn)率得到目標(biāo)化合物SCH-48462。衍生化和實(shí)用性研究說(shuō)明了Mannich產(chǎn)物可以作為中間體來(lái)合成其他結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步證明了該合成方法的實(shí)用價(jià)值。
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然后，作者利用DFT計(jì)算研究了K-L1復(fù)合物的結(jié)構(gòu)（Figure 2）。結(jié)果顯示，兩個(gè)K離子對(duì)稱地分布在L1兩個(gè)N原子下方，而烯醇化物則位于兩個(gè)K離子中間。該復(fù)合物的穩(wěn)定性取決于K烯醇化物與L1的靜電相互作用，表明K烯醇化物中K離子和O原子緊密固定在不對(duì)稱環(huán)境中，對(duì)反應(yīng)存在促進(jìn)作用。
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基于上述研究，作者提出機(jī)理假設(shè)（Chart 1）。首先，KHMDS與K-Box原位生成KHMDS-K-Box復(fù)合物 I，其可能作為堿催化化合物2脫質(zhì)子，從而得到K烯醇化物-K-Box復(fù)合物II。然后，復(fù)合物II與亞胺1反應(yīng)得到中間體復(fù)合物III。最后，作者推測(cè)復(fù)合物III可能通過(guò)路徑A或路徑B生成化合物3。
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
小結(jié)：作者報(bào)道了手性金屬鹽作為配體催化不對(duì)稱Mannich反應(yīng)。該反應(yīng)條件溫和、官能團(tuán)兼容性好以及對(duì)映選擇性高，且產(chǎn)物可通過(guò)簡(jiǎn)單反應(yīng)衍生為其他常見(jiàn)的官能團(tuán)，在藥物化學(xué)和有機(jī)合成中具有實(shí)用性。
