吡啶是存在于多種生物活性分子中的重要雜環(huán)?，F(xiàn)今研究人員已開發(fā)出多種用于N-雜環(huán)功能化的合成方法，特別是吡啶的區(qū)域選擇性金屬化已被廣泛使用。同樣，高度不飽和的中間體，例如吡啶炔（芳烴的類似物）也為相鄰的區(qū)域選擇性雙官能化提供了可能性。然而，吡啶炔類化合物尚未得到充分開發(fā)，并且制備吡啶炔化合物需要有精心設(shè)計的前體，當前體再進一步與親核試劑反應(yīng)時，也存在著反應(yīng)范圍有限的問題。這是因為缺乏區(qū)域選擇性控制會使反應(yīng)過程變得復(fù)雜。Garg等人通過使用芳炔畸變模型，在吡啶炔2位引入取代基，顯著提高了親核加成的區(qū)域選擇性。但是，這類反應(yīng)還是存在著3,4-吡啶炔的起始原料制備時間長以及反應(yīng)性僅限于環(huán)加成和胺化的問題。
為了克服上述缺陷，近期，德國慕尼黑大學化學系Paul Knochel教授及合作者使用易于制備的3-氯-2-乙氧基吡啶（1）作為3,4-吡啶炔的前體，從而實現(xiàn)了多取代吡啶的有效合成。首先作者利用正丁基鋰的區(qū)域選擇性將1鋰化得到4-鋰化的吡啶2，其與有機鹵化鎂3進行金屬轉(zhuǎn)移得到鎂烷基化吡啶4。然后升高反應(yīng)溫度，進行消除反應(yīng)，生成3,4-吡啶炔5。5與有機鹵化鎂RMgX（RMgBr·LiCl或RMgCl）進行區(qū)域選擇性加成得到鎂烷基化吡啶6，然后用各種親電試劑（E-X）淬滅，制得所需的多官能化吡啶7（圖一）。相關(guān)成果以“Regioselective difunctionalization of pyridines via 3,4-pyridynes”為題，發(fā)表在Chemical Science（DOI: 10.1039/d1sc01208h）上。
圖一、作者研究的多取代吡啶的有效合成路徑
（來源：Chem. Sci.）
首先，在初步實驗中，作者利用-78 ℃反應(yīng)條件，在THF溶液中用n-BuLi與前體3-氯-2-乙氧基吡啶（1）反應(yīng)，2小時后1完全鋰化為4-鋰化吡啶2。然后，作者繼續(xù)在-78 ℃反應(yīng)條件下加入4-茴香基溴化鎂（AnMgBr·LiCl，3a），得到鎂烷基化吡啶4。接著升高溫度，在75 ℃的密閉管中反應(yīng)1小時，期間加入4-茴香基溴化鎂（AnMgBr），得到3-鎂化的吡啶6。結(jié)果表明，在C2位的乙氧基與鎂鹵化物的配位作用解釋了有機鎂向吡啶炔中間體加成的區(qū)域選擇性。因此，作者用飽和的NH4Cl水溶液淬滅反應(yīng)混合物后，穩(wěn)定的3-鎂化吡啶6區(qū)域選擇性地合成出4-芳基吡啶7a。然后作者又加入了一系列的芳基溴化鎂，經(jīng)過水溶液處理后，獲得了4-芳基吡啶7b-7g。此外，作者使用鹵化烷基鎂（5.0當量）可合成出C4位帶有烷基取代基的吡啶7h-7i（圖二）。
圖二、4-芳基/烷基吡啶7的合成過程
（來源：Chem. Sci.）
完成條件優(yōu)化后，作者對各種親電試劑和有機鹵化鎂試劑的適用范圍進行了考察（圖三）。1能夠與不同親電試劑順利進行硅烷化、硫醇化、溴化、雜環(huán)羥甲基化、烯丙基化、?；?、芳基化、胺化，得到目標多取代吡啶7aa-7aj。作者進一步用POCl3和DMF對產(chǎn)物7ac的C3位置進行衍生化處理，得到了三取代的2-氯吡啶8。接下來，作者利用不同有機鹵化鎂試劑與親電試劑反應(yīng)，成功得到多取代吡啶7ba-7ia。
圖三、3-氯-2-乙氧基吡啶與不同有機鹵化鎂和親電試劑的區(qū)域選擇性雙官能化
（來源：Chem. Sci.）
為了擴展雙官能化的范圍，作者又研究了用硫醇鎂作為親核試劑的用途。利用飽和NH4Cl水溶液或各種親電試劑（例如TMSCl、DMF、苯甲醛和二苯甲酮）來進一步淬滅中間體9a，得到2,4-雙官能化吡啶10a-10b及2,3,4-三官能化吡啶10aa-10ad；用2-甲?；郊姿嵋阴ヌ幚?strong>9a得到鄰苯二甲酸酯10ae。此外，通過鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)可使9b在形成3,4-吡啶炔之后，得到吡啶10ba（如圖四所示）。
圖四、親核試劑硫醇鎂用于制備4-硫醇基吡啶10
（來源：Chem. Sci.）
接下來，作者使用微反應(yīng)器在連續(xù)流動裝置中進行多步有機金屬反應(yīng)，用來更好地控制反應(yīng)（圖五）。將正丁基鋰與起始原料11混合后，在-60 ℃下停留5分鐘，可得到鋰化物種13。在第三個泵添加各種芳基溴化鎂，可得到瞬態(tài)鎂物種14，將其加熱到75 ℃反應(yīng)10分鐘，得到穩(wěn)定的吡啶15。然后將15直接泵入包含各種親電試劑的圓底燒瓶中，用NH4Cl水溶液淬滅后，分離得到吡啶12a。另外，底物在反應(yīng)器中通過碘化（I2）、甲硅烷基化（TMSCl）、烯丙基化（烯丙基溴）和甲酰化（DMF）可得到2,3,4-三取代吡啶12b-12f。對于該多步驟程序，作者用事實證明，連續(xù)流動裝置具有很高的重現(xiàn)性、良好的溫度控制以及易于擴大規(guī)模以最終應(yīng)用于工業(yè)的潛力。
圖五、連續(xù)流動裝置示意圖
（來源：Chem. Sci.）
最后，作者將該合成方法用于制備抗抑郁癥藥物(±)-帕羅西汀的關(guān)鍵中間體18。作者按前述方法先制備了三取代的吡啶7ja，然后再用純芐溴在120 ℃下處理7ja 30 h，得到N-芐基吡啶酮17；接下來使用H2和Pd/C對17進行選擇性氫化，最終得到了所需的反式取代哌啶酮18（圖六）。
圖六、(±)-帕羅西汀的關(guān)鍵中間體18的合成過程
（來源：Chem. Sci.）
小結(jié)：作者報道了使用芳基和烷基鹵化鎂以及烷基硫醇鎂作為親核試劑，然后用各種親電試劑將2-烷氧基或2-烷基硫醇3,4-吡啶炔中間體淬滅，以制備了多種具有區(qū)域選擇性的3,4-雙功能化取代吡啶。此外，該合成方法已轉(zhuǎn)換為方便的連續(xù)流動裝置。并且，作者已經(jīng)將該合成方法成功用于制備合成抗抑郁藥(±)-帕羅西汀的關(guān)鍵中間體。
