今天給大家的推送是發(fā)表在JACS上的研究進(jìn)展，題為：Direct C?H α-Arylation of Enones with ArI(O2CR)2 Reagents。在本篇研究中，作者使用三價(jià)碘試劑與α,β-不飽和環(huán)酮反應(yīng)，通過碘雜的Claisen重排，在α,β-不飽和環(huán)酮的α位實(shí)現(xiàn)了直接的C-C鍵構(gòu)筑。該研究的通訊作者是來自美國Temple University的Sarah E. Wengryniuk。
α,β-不飽和環(huán)酮結(jié)構(gòu)廣泛存在于天然產(chǎn)物與藥物分子當(dāng)中，是一種非常重要的結(jié)構(gòu)骨架。而對于這一類骨架，其常見的反應(yīng)性是Michael加成反應(yīng)，即對β位置的直接官能化。如果需要對α位進(jìn)行官能化，傳統(tǒng)的方法是Baylis-Hillman反應(yīng)（圖 1）。但是，這一反應(yīng)的缺點(diǎn)也很明顯，產(chǎn)率低，反應(yīng)時(shí)間長，而且底物的兼容性不好，反應(yīng)低效。因此，發(fā)展對α,β-不飽和環(huán)酮的α位的官能化反應(yīng)是具有重要意義的。
圖 1 Baylis-Hillman反應(yīng)
過渡金屬催化的C-X鍵偶聯(lián)反應(yīng)，為這一目標(biāo)提供了一條可能途徑，但該策略有一個(gè)最大的缺陷在于需要提前制備α-鹵代物，不能一步得到目標(biāo)產(chǎn)物?；蛘咝枰?span style="font-stretch: normal; line-height: normal; font-family: Times;">α位引入吸電子基團(tuán)，借助雙吸電子基穩(wěn)定的碳負(fù)離子來實(shí)現(xiàn)官能化，但是這種策略無法從本質(zhì)上解決直接官能化的問題。因此，有必要通過新的反應(yīng)途徑來實(shí)現(xiàn)直接的α-官能化。
Claisen重排是一類經(jīng)典且非常重要的有機(jī)反應(yīng)，其重要性在于，借助烯丙基位置的官能化，通過六元環(huán)的協(xié)同過渡態(tài)，對遠(yuǎn)端的烯基末端實(shí)現(xiàn)C-C鍵構(gòu)筑，在這個(gè)過程中，末端烯烴的雜化態(tài)從sp2變成sp3。該反應(yīng)為α,β-不飽和環(huán)酮的α直接官能化提供了指導(dǎo)思路。α,β-不飽和環(huán)酮的α位C原子是sp2雜化態(tài)，如果能夠生成相應(yīng)的烯醇醚中間體，借助Claisen重排便可直接實(shí)現(xiàn)α官能化。因此，借助前人的研究，作者設(shè)計(jì)了如下反應(yīng)（圖 2）：首先，作者在反應(yīng)體系里面引入親核試劑，通過熱力學(xué)控制實(shí)現(xiàn)1，4-加成，然后原位生成的O-離子與三價(jià)碘試劑反應(yīng)，生成烯醇中間體9，隨后，發(fā)生[3, 3]重排，再消除親核試劑，得到目標(biāo)產(chǎn)物10。但是，該反應(yīng)有一個(gè)挑戰(zhàn)，就是體系里面抗衡陰離子對α位的直接加成生成副產(chǎn)物8。這是因?yàn)?，中間體9中的碘可以通過還原生成一價(jià)碘物種離去，誘導(dǎo)抗衡陰離子對α位的加成，類似于極性反轉(zhuǎn)，凈結(jié)果是α位的氧化。
圖 2 設(shè)計(jì)的[3, 3]重排反應(yīng)以及可能的副產(chǎn)物
基于上述想法，作者首先進(jìn)行了嘗試。作者篩選了大量的三價(jià)碘試劑與親核試劑，雖然得到了目標(biāo)產(chǎn)物，但是產(chǎn)率都很低，最高23%（圖 3）。受到前人工作的啟發(fā)，他們更換了三價(jià)碘試劑（圖 4），將原來的三價(jià)碘試劑更換成單芳基的ArIX2試劑，并且引入TMSOTf，保護(hù)生成的烯醇，然后與ArIX2試劑反應(yīng)，便可以中等產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物。
圖 3 反應(yīng)的初步嘗試
圖 4 更換三價(jià)碘試劑后的優(yōu)化結(jié)果
隨后，作者開始進(jìn)行條件篩選（圖 5）。作者通過NMR手段發(fā)現(xiàn)，僅僅在-40度的條件下，10min左右，[3, 3]重排便可以發(fā)生，生成中間體產(chǎn)物14，但是其消除吡啶步驟卻比較慢。因此，作者加入了三乙胺，將反應(yīng)溫度從-40度升高到40度，反應(yīng)的產(chǎn)率可以提高到83%。變換消除的條件，使用酸性硅膠以及甲醇，最高目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率為90%。
圖 5 條件篩選
基于上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者開始了底物拓展。他們發(fā)現(xiàn)，該方法學(xué)可以較好的兼容五元環(huán)以及六元環(huán)的α,β-不飽和環(huán)酮底物，也能兼容一系列不同取代的芳基碘物種，以及雜環(huán)碘物種。但是，在芳基上引入吸電子基會降低反應(yīng)的產(chǎn)率。而且，將六元環(huán)的環(huán)酮更換成七元環(huán)的酮以后，產(chǎn)率急劇下降。此外，該反應(yīng)還能兼容線性的α,β-不飽和酮物種。這些都體現(xiàn)了該反應(yīng)具有一定的應(yīng)用前景（圖 6）。
圖 6 底物拓展
為什么在作者優(yōu)化的條件中，沒有出現(xiàn)大量的抗衡陰離子直接加成的副產(chǎn)物呢？為了回答這一問題，作者進(jìn)行了初步的機(jī)理研究（圖 7）。作者將原位生成的吡啶取代烯醇硅醚更換成β位沒有吡啶取代的烯醇硅醚45。在類似的條件下，作者發(fā)現(xiàn)后者的產(chǎn)物絕大部分都是抗衡陰離子進(jìn)攻的副產(chǎn)物。而換成苯基取代的底物，則只得到了復(fù)雜的混合物體系?；谏鲜鰧?shí)驗(yàn)，作者認(rèn)為，親核試劑在反應(yīng)中起到了兩個(gè)作用，一是位阻作用，阻止抗衡陰離子的加成，二是電子效應(yīng)的控制，通過吡啶加成生成的N+離子的吸電子作用，誘導(dǎo)烯醇醚發(fā)生[3, 3]重排。
圖 7 初步的機(jī)理研究
總結(jié)，在本文中，作者巧妙利用三價(jià)碘試劑與α,β-不飽和環(huán)酮原位生成的碘翁離子中間體，經(jīng)由碘雜的Claisen重排，實(shí)現(xiàn)了α,β-不飽和環(huán)酮的直接α-芳基化反應(yīng)。同時(shí)，該反應(yīng)中使用的吡啶親核試劑，通過電子效應(yīng)與位阻效應(yīng)，成功誘導(dǎo)了[3, 3]重排的發(fā)生，并避免了抗衡陰離子的加成副反應(yīng)。
作 者：TZY 審 校：WS
DOI: 10.1021/jacs.9b11282.
Link：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b11282
