在分子中引入氟原子可以在藥物研究中產(chǎn)生獨(dú)特的效應(yīng)，如增強(qiáng)新陳代謝穩(wěn)定性、提高分配系數(shù)、影響生物活性等。含氟烯烴在藥物研究過(guò)程中是一類十分重要的結(jié)構(gòu)，因?yàn)樗鼈兛梢宰鳛殡逆I的生物電子等排體。同時(shí)，含氟烯烴對(duì)于可以輕易把多肽中酰胺鍵水解的水解酶具有抵抗性，從而提高分子的穩(wěn)定性。在藥物研究中含氟烯烴也被作為酰胺鍵的電子等排體，比如Pannecoucke課題組合成了具有含氟烯烴結(jié)構(gòu)的降血壓藥enalapril的類似物：目前，合成α-氟代-α, β-不飽和羰基化合物的方法主要有以下幾種：Julia成烯反應(yīng)、Peterson成烯反應(yīng)、Horner?Wadsworth?Emmons反應(yīng)、Reformatsky加成/消除過(guò)程。很遺憾的是，目前合成β-氟代-α, β-不飽和羰基化合物的方法卻很少，而且絕大部分產(chǎn)率很低，立體選擇性很差。最近發(fā)展出來(lái)的比較好的方法是利用金催化對(duì)炔基的氫化氟化反應(yīng)制備(Z)-β-氟代-α, β-不飽和羰基化合物以及鉻參與的含有CBrF2-的醛的還原偶聯(lián)制備(E)-β-氟代-α, β-不飽和酰胺。而且，后一種方法需要當(dāng)量的鉻和合成困難的含有CBrF2-的醛作為底物，因此實(shí)用性較差。因此，作者報(bào)道了設(shè)計(jì)一種利用易得的格氏試劑在一步反應(yīng)中方便制備(E)-β-氟代-α, β-不飽和酰胺的試劑。作者首先合成了3，3，3-三氟丙酰胺，利用它在低溫下與格氏試劑發(fā)生反應(yīng)，具體機(jī)理如下：經(jīng)過(guò)條件篩選和格氏試劑結(jié)構(gòu)優(yōu)化，最終確定使用異丙基氯化鎂，反應(yīng)能有很高的產(chǎn)率，并且Z/E選擇性很高，基本上都可以得到單一的E構(gòu)型產(chǎn)物。另外，產(chǎn)物的后續(xù)轉(zhuǎn)化十分方便，比如可以將酰胺還原、轉(zhuǎn)化為酯。但是這個(gè)反應(yīng)底物結(jié)構(gòu)較為特殊，反應(yīng)時(shí)仍需要使用格氏試劑這樣一種較為敏感的試劑，并且反應(yīng)需要在-78 ℃下進(jìn)行，相對(duì)嚴(yán)格的條件限制了該反應(yīng)的應(yīng)用。總結(jié)：密西西比大學(xué)的David A. Colby課題組報(bào)道了一種利用格氏試劑合成(E)-β-氟代-α, β-不飽和酰胺的方法，該反應(yīng)Z/E選擇性優(yōu)秀，產(chǎn)率較高，但是底物結(jié)構(gòu)較為有限，反應(yīng)條件較為嚴(yán)格。參考文獻(xiàn)：Org.Lett. 2020, 22, 2630?2633.
