區(qū)域選擇性以及對映選擇性地實現(xiàn)脂肪族C(sp3)—H鍵的官能團(tuán)化一直是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)[1-2]. 近年來, 導(dǎo)向基團(tuán)輔助的過渡金屬催化體系已成為實現(xiàn)脂肪族C(sp3)—H鍵活化的最直接有效的策略之一[3-4]. 由于硫原子對過渡金屬具有較強(qiáng)的配位能力, 含硫基團(tuán)已成為一種有效的導(dǎo)向基團(tuán), 廣泛應(yīng)用在過渡金屬催化的選擇性C—H鍵活化中[5]. 代表性工作包括余金權(quán)課題組[6]發(fā)展的鈀/手性磷酸(CPA)催化的硫代酰胺的對映選擇性胺的α-C(sp3)—H芳基化反應(yīng); 龔流柱和張欣豪課題組[7]合作發(fā)展的手性鈀配合物與手性Co(III)配合物陰離子協(xié)同催化的硫代酰胺的不對稱α-C(sp3)—H芳基化反應(yīng); 以及Glorius課題組[8]發(fā)展的銠/手性磷酰胺催化的叔丁基硫代酰胺導(dǎo)向的1,2,3,4-四氫喹啉胺的不對稱α-芳基化反應(yīng). 最近, Matsunaga小組[9]報道了鈷/手性羧酸催化的硫代酰胺的對映選擇性C(sp3)—H鍵酰胺化反應(yīng), 將C(sp3)—H鍵活化位點(diǎn)由以前的氮原子α-位轉(zhuǎn)移到?；?/span>β-位. 該方法高效地實現(xiàn)了硫代酰胺的不對稱β-C(sp3)—H酰胺化, 但僅適用于?；?/span>α-位為三取代的底物. 對于異丁硫酰胺類底物, 由于需要對較小的α-甲基和更小的α位的C(sp3)—H進(jìn)行有效區(qū)分, 因此, 高區(qū)域選擇性高對映選擇性地實現(xiàn)該類底物的β-C(sp3)—H官能團(tuán)化仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)(圖1). 圖1 硫代酰胺導(dǎo)向的催化不對稱C(sp3)—H活化 為實現(xiàn)這一挑戰(zhàn), 中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)化學(xué)系龔流柱課題組與北京大學(xué)深圳研究生院張欣豪課題組合作[10], 通過密度泛函理論(DFT)分別計算了這兩種不同空間位阻環(huán)境的C(sp3)—H鍵的活化能壘. 結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著硫代酰胺N-取代基位阻的增大(1a～1c), 氮α-位置的C—H鍵活化勢壘(ΔGN≠)顯著提高, 而硫代酰胺?；?/span>β-位置的C—H鍵活化勢壘(ΔGS≠)變化不大. 因此, 作者推測具有大位阻的N,N-二異丙胺基團(tuán)的異丁硫代酰胺可以實現(xiàn)Pd(II)催化的對映選擇性β-C(sp3)—H官能團(tuán)化反應(yīng)(Scheme 1). 圖式1 密度泛函理論計算空間位阻對區(qū)域選擇性的C—H鍵消除的影響 經(jīng)過系統(tǒng)的條件篩選后, 作者發(fā)現(xiàn)在Pd2(dba)3和3,3'-9-蒽基取代的手性磷酸(CPA1)催化下, N,N-二異丙基異丁酸硫酰胺能與一系列不同取代的芳基硼酸順利反應(yīng), 以良好的收率和優(yōu)秀的對映選擇性生成手性的β-芳基異丁硫代酰胺(Scheme 2A). 在成功實現(xiàn)異丁基硫代酰胺對映選擇性去對稱化反應(yīng)后, 作者隨后開展了該反應(yīng)對消旋的硫代酰胺底物的動力學(xué)拆分研究. 在對反應(yīng)條件重新篩選后, 作者發(fā)現(xiàn)使用手性磷酸催化劑CPA2能取得較好的效果, 結(jié)構(gòu)多樣的硫代酰胺的動力學(xué)拆分均能順利進(jìn)行, 并以較高的對映選擇性得到相應(yīng)的產(chǎn)物并回收手性底物(Scheme 2B). 圖式2 硫代酰胺β-C(sp3)—H芳基化反應(yīng)的底物范圍 隨后, 作者通過化學(xué)計量的分步實驗, 高分辨質(zhì)譜(HRMS)分析以及DFT計算, 對反應(yīng)的高立體選擇性控制進(jìn)行了研究. 基于HRMS識別的中間體, 作者使用DFT計算對反應(yīng)中兩種過渡態(tài)的能量進(jìn)行了比較. 他們發(fā)現(xiàn), 產(chǎn)生(S)-產(chǎn)物的過渡態(tài)TS1A_S要比生成(R)-產(chǎn)物的過渡態(tài)TS1A_R的能量低10.0 kJ/mol. 通過過渡態(tài)結(jié)構(gòu)分析, 作者發(fā)現(xiàn)TS1A_S的二面角更大(α1＝－65.9o), 表明其處于交錯的過渡狀態(tài)(Scheme 3A). 而TS1A_R的對應(yīng)二面角α2僅為－33.7o, 表明其存在更強(qiáng)的扭轉(zhuǎn)應(yīng)變, 不利于(R)-產(chǎn)物的形成(Scheme 3B). 圖式3 立體控制模型 綜上所述, 龔流柱和張欣豪課題組發(fā)展了Pd/手性磷酸催化的硫代酰胺對映選擇性的β-C(sp3)—H芳基化反應(yīng), 以良好的收率和優(yōu)秀的對映選擇性合成了手性的β-芳基硫酰胺類化合物. 該研究為手性β-芳基硫酰胺類化合物的高效合成提供了新途徑. 中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)化學(xué)系龔流柱教授課題組 北京大學(xué)深圳研究生院張欣豪教授 該文發(fā)表在Chin.J.Org.Chem.2020,40(9):3009-3011. DOI:10.6023/cjoc202000061, 
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