非活化C(sp3)-H鍵的官能團化一直是有機合成化學中的研究熱點。然而，由于C(sp3)-H鍵固有的惰性，活化過程需要較高的能量，選擇性地實現(xiàn)C(sp3)-H鍵官能團化目前仍然存在一定的挑戰(zhàn)。近年來，通過分子間的氫原子轉移（HAT）過程，實現(xiàn)烷烴化合物的選擇性C-H鍵官能團化逐漸發(fā)展起來（Figure 1A）。盡管大多數(shù)的HAT試劑都可以攫取活潑C(sp3)-H上面的氫原子，但是對于惰性C(sp3)-H鍵的活化仍然是一個難題。其中，HAT過程的選擇性不僅取決于所活化底物的C(sp3)-H鍵，還與HAT試劑的電子效應以及空間效應也有關系。
氯氣或者N-氯代琥珀酰亞胺（NCS）是兩種比較傳統(tǒng)的氯自由基前體，氯自由基作為HAT試劑，可以攫取富電子C(sp3)-H上面的氫原子，生成相應的烷基自由基（Figure 1B-1）。然而，由氯離子形成氯自由基作為HAT試劑，在C(sp3)-H鍵官能團化方面具有更大的潛力。例如，通過光氧化還原催化可以直接將可溶性的氯化物氧化成氯自由基。然而，這種生成氯自由基的方法需要較高的氧化電勢（+1.21 V vs SCE），一些容易被氧化的底物并不適用于此類反應體系（Figure 1B-2）。
在一些光催化反應中，光誘導的配體到金屬的電荷轉移（LMCT）可以很好地促使HAT試劑的生成。通俗的講，首先是一些具有反應活性的官能團L與過渡金屬M進行配位；然后，處于激發(fā)態(tài)的光敏劑可以將此金屬配合物進行化學選擇性的氧化；最后，處于高氧化態(tài)的金屬配合物在較低的電勢下即可通過LMCT過程將L氧化成活性自由基（HAT試劑）。其中Doyle、Wu和Zuo等課題組開創(chuàng)性地報道了光誘導LMCT的策略促進HAT試劑（氯自由基或者烷氧基自由基）的形成，進而成功實現(xiàn)了惰性C(sp3)-H鍵的官能團化反應（Figure 1B-3）。其它在空氣中可以穩(wěn)定存在的金屬鹽也具有相似的性質，如最近報道的銅催化未活化烯烴的氯化以及二芳基炔烴的氧化反應中都涉及這種機理（Figure 1C）。早在1969年，Kochi課題組就報道了光誘導當量氯化銅參與的烷烴的氯化反應。Tarnovsky課題組也報道了很多具有光敏活性的物種，在乙腈為溶劑的條件下，都可以促使二價銅的氯化物發(fā)生LMCT過程。
Figure 1. Cu Catalyzed Formation of Chlorine Radical via Ligand-to-Metal Charge Transfer (LMCT) Enables Unactivated C(sp3)?H Alkylation
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
2019年，美國哥倫比亞大學的Tomislav Rovis課題組曾報道了通過LMCT的策略使二價炔基鈷(II)轉化為一價鈷(I)物種，進而催化炔烴的[2+2+2]環(huán)加成反應。根據(jù)課題組前期的相關研究，最近該課題組報道了一例光誘導CuII物種通過配體到金屬的電荷轉移，生成高活性的氯自由基，進而實現(xiàn)廉價金屬鹽CuCl2催化的烷烴的選擇性C(sp3)-H烷基化反應（Figure 1D）。相關研究成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c00687）。
通過進一步探究發(fā)現(xiàn)，該體系底物適用范圍廣泛，很多烷烴親核試劑均可以很好地發(fā)生反應。需要指出的是，由于銅催化劑具有較低的氧化電勢（+0.5 V vs SCE），該體系也可用于一些脂肪羧酸的遠程官能團化（Figure 2）。對于親電試劑而言，一些缺電子環(huán)狀烯烴的反應具有很高的非對映選擇性（Figure 3）。
Figure 2. Representative Examples of Alkane Nucleophiles
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
Figure 3. Representative Examples of Eletrophiles
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
根據(jù)相關文獻報道，在乙腈為溶劑時，CuCl2可以和乙腈進行配位并且生成新的CuClx(x?2)?配合物，其中能夠有效催化反應進行的是CuCl3?物種。為了進一步探究反應機理，作者進行了對照實驗（Figure 4）。首先進行了動力學競爭實驗，KIE=1.2，證明了HAT過程不是反應的決速步驟（Figure 4A）。加入催化量的堿可以中和反應HAT過程中生成的HCl，但是由于丙烯酸酯在堿性條件下會發(fā)生聚合，當額外加入10% Cs2CO3時，反應收率會有一個大幅度的下降（22%）。此外，當在反應中額外加入0.5 equiv的D2SO4時，有氘代產物生成，盡管添加的D2SO4溶度遠遠超過反應中原位生成的HCl的濃度，但是氘代的收率（17%）卻遠遠小于未氘代的收率（Figure 4B）。這表明反應中的脫金屬質子化過程遠遠快于氘代過程，說明脫金屬質子化過程也不是決速步驟。當目標產物3在額外加入0.5 equiv D2SO4的條件下反應時，沒有氘代產物生成，證明了產物生成后不會發(fā)生氫氘交換（Figure 4C）。當用氯代環(huán)己烷和丙烯酸乙酯在標準條件下反應時，并沒有得到目標產物，也沒有得到含氯的目標產物，證明了氯代烷烴不是反應的中間體（Figure 4D）。
Figure 4. Mechanistic Investigations
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
通過機理實驗的探究，作者提出了可能的機理：
首先是CuCl2和乙腈及氯離子配位生成光活性中間體CuCl3-，然后其在光激發(fā)下，發(fā)生LMCT，生成活性的氯自由基。氯自由基經歷HAT過程攫取親核試劑烷烴上面的氫原子，生成HCl以及烷基自由基。而后烷基自由基對丙烯酸乙酯進行親核加成，生成一個α酯基自由基。這個缺電子的自由基可以與銅催化劑結合形成一個更穩(wěn)定的烯醇銅，然后再在HCl的存在下發(fā)生脫金屬質子化得到目標產物，催化劑進入下一個循環(huán)（Figure 5）。
Figure 5. Proposed Mechanism
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
小結：Tomislav Rovis課題組報道了光敏化的CuII物種催化的烷烴的選擇性C(sp3)-H烷基化反應。該方法操作簡單，具有很好的底物適用性。通過配體到金屬的電荷轉移（LMCT），生成高活性的氯自由基（HAT試劑），進而實現(xiàn)缺電子烯烴與烷烴的C(sp3)-H烷基化。
