不對稱多米諾親電子鹵環(huán)化反應(yīng)，是合成結(jié)構(gòu)復(fù)雜化合物的有效策略，雖已報(bào)道多種催化對映選擇性多烯環(huán)化反應(yīng)，但僅獲得稠環(huán)手性產(chǎn)物。近日，香港中文大學(xué)楊英洋（Ying-Yeung Yeung）教授和謝應(yīng)龍（Ying-Lung Steve Tse）教授共同合作在Nat. Catal.上發(fā)表論文，報(bào)道了一種烯烴酮酸（olefinic keto-acids）底物的高效且高度（非）對映選擇性的鹵環(huán)化（halocyclization）和螺縮酮化（spiroketalization）反應(yīng)，從而獲得具有價(jià)值的螺環(huán)化合物。值得注意的是，富電子的硫脲（thiourea）催化劑對于高對映選擇性至關(guān)重要。此外，對照實(shí)驗(yàn)和計(jì)算研究表明，反該應(yīng)是通過雙重動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分（DKR）機(jī)理進(jìn)行。相關(guān)研究成果發(fā)表在Nat. Catal.上（DOI: 10.1038/s41929-020-00530-9）。
（圖片來源：Nat. Catal.）
未活化烯烴的親電鹵環(huán)化反應(yīng)，可同時(shí)形成各種雜/碳環(huán)和可修飾的鹵素鍵，因此對于藥物和天然產(chǎn)物的合成非常有用。然而，其不對稱反應(yīng)模式卻具有難度，因?yàn)楦缓瑢τ丑w的鹵素離子中間體可通過烯烴-烯烴的降解而迅速消旋。雖然已在不對稱鹵環(huán)化反應(yīng)領(lǐng)域中取得重大進(jìn)展，但大多數(shù)都致力于烯烴底物的單環(huán)化反應(yīng)。同時(shí)，催化的對映選擇性多烯環(huán)化反應(yīng)的實(shí)例非常有限，并且只獲得稠環(huán)產(chǎn)物。理論上，多米諾不對稱親電鹵環(huán)化反應(yīng)涉及使用在末端烯烴和頭部親核試劑之間包含過渡親核試劑的底物，可獲得手性多環(huán)化合物。然而，迄今為止僅報(bào)道了由親電子鹵素引發(fā)的催化不對稱鹵多環(huán)化的幾個(gè)例子（Fig. 1a）。2007年，Ishihara課題組報(bào)道了使用化學(xué)計(jì)量的Lewis堿性亞磷酰胺作為手性促進(jìn)劑，實(shí)現(xiàn)了多烯的碘環(huán)化反應(yīng)。隨后，該課題組繼續(xù)報(bào)道了使用手性亞磷酸酯-脲雙功能催化劑，實(shí)現(xiàn)2-香葉基酚（2-geranylphenols）的多環(huán)化反應(yīng)。最近，Yamamoto課題組報(bào)道了由手性1,1'-聯(lián)-2-萘酚（BINOL）衍生的硫代磷酰胺催化劑，第一次實(shí)現(xiàn)了多烯的催化不對稱溴環(huán)化反應(yīng)。在此類反應(yīng)中，親電鹵素源（X）與多烯1中未活化的烯烴反應(yīng)，以產(chǎn)生環(huán)鹵鎓離子A。過渡親核試劑（多烯環(huán)化的情況下為烯烴）對環(huán)鹵鎓離子A進(jìn)行親核攻擊，然后使用頭部親核試劑進(jìn)行進(jìn)一步環(huán)化，從而得到多環(huán)產(chǎn)物2。此外，受多烯的催化不對稱鹵環(huán)化和烯酸的鹵代內(nèi)酯化的啟發(fā)，作者設(shè)想可在烯烴和羧酸之間插入一個(gè)羰基作為過渡親核試劑，從而實(shí)現(xiàn)多米諾鹵環(huán)化和螺縮酮化反應(yīng)（Fig. 1b）。首先，烯烴酮酸底物3與鹵素源反應(yīng)生成環(huán)鹵鎓中間體B，然后將其進(jìn)行親電鹵環(huán)化反應(yīng)形成鹵代螺縮酮產(chǎn)物4。同時(shí)，若使用含有兩個(gè)羰基的過渡親核試劑底物5，也可能通過多米諾鹵環(huán)化/螺縮酮化反應(yīng)，經(jīng)中間體C從而生成雙螺縮酮6。
（圖片來源：Nat. Catal.）
首先，作者以酮酸3a為底物，NBS作為鹵源，對催化劑7進(jìn)行了篩選（Fig. 2）。當(dāng)使用S-BINOL衍生胺催化劑7i，并于CHCl3/甲苯的混合溶劑中反應(yīng)時(shí)，可獲得e.r.為98.5:1.5和d.r.>50:1的溴代螺酮產(chǎn)物4a-Br。
（圖片來源：Nat. Catal.）
在獲得最佳反應(yīng)條件后，作者首先對底物3進(jìn)行了擴(kuò)展（Fig. 3）。當(dāng)以NBS作為溴源時(shí)，芳環(huán)上具有各種富電子和缺電子取代基的底物3均可順利進(jìn)行鹵環(huán)化反應(yīng)，從而獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4-Br（收率高達(dá)93％，e.r.高達(dá)99.5:0.5，d.r.高達(dá)61:1）。同時(shí)，對于較高濃度的大規(guī)模反應(yīng)（1 mmol的3a），可在較低的催化劑負(fù)載量（1 mol％的7i）下以較短的反應(yīng)時(shí)間（12 h）完成反應(yīng)。其次，使用NIS作為碘源，同樣可與體系兼容，從而獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4-I（收率高達(dá)92％，e.r.高達(dá)99.5:0.5，d.r.高達(dá)44:1）。此外，該方法也適用于天然產(chǎn)物的合成。丹參螺縮酮內(nèi)酯是一種從丹參中提取的天然產(chǎn)物，可用于治療腎衰竭、心臟病和中風(fēng)。通過此催化方案，反應(yīng)以良好的收率和立體選擇性獲得了4m-Br，再經(jīng)自由基脫溴得到化合物8，為丹參螺縮酮內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)類似物。
（圖片來源：Nat. Catal.）
緊接著，作者對氯源進(jìn)行了篩選（Fig. 4）。當(dāng)使用親電性低的NCS和NCP作為氯源時(shí)，反應(yīng)緩慢。當(dāng)使用反應(yīng)性更高的1,3-二氯-5,5-二苯基乙內(nèi)酰脲（DCDPH）作為氯源時(shí)，可獲得相應(yīng)的氯環(huán)化產(chǎn)物4-Cl（收率高達(dá)90%，e.r.高達(dá)98.0:2.0，d.r.高達(dá)99:1）。
（圖片來源：Nat. Catal.）
隨后，作者對烯烴二酮酸5的鹵環(huán)化反應(yīng)的可能性進(jìn)行了研究（Fig. 5）。值得注意的是，該反應(yīng)可獲得八個(gè)可能的立體異構(gòu)體，若要通過一步法直接構(gòu)建四個(gè)新鍵和三個(gè)立體異構(gòu)中心則極具挑戰(zhàn)性。令人欣慰的是，當(dāng)使用奎寧衍生的氨基脲催化劑7k時(shí)，可獲得目標(biāo)氯代雙螺縮酮產(chǎn)物6，e.r.為95.0:5.0，d.r.為9:1:0:0。
（圖片來源：Nat. Catal.）
為了深入了解催化劑和鹵素源之間的潛在作用，作者進(jìn)行了相關(guān)的對照實(shí)驗(yàn)（Fig. 6）。首先，作者認(rèn)為硫脲中路易斯堿性硫化物可與親電子Br配位，13C NMR研究表明，7w-Br的羰基碳的信號(hào)向上移26.1 ppm（Fig. 6a）。其次，當(dāng)使用不同的溴源（如NBP、DBDMH、NBA、TBCO和 TsNBr2），產(chǎn)物4a-Br的對映選擇性與NBS作為溴源時(shí)相當(dāng)，這表明鹵素載體可能不參與對映選擇性的確定步驟（Fig. 6b）。隨后，紅外研究表明，在1771.2 cm-1發(fā)現(xiàn)3h中縮酮C–O吸收峰，與螺縮酮產(chǎn)物4h-Br（1771.6 cm-1）中C–O吸收峰相似（Fig. 6c）。此外，對酮酸3a的X-射線晶體結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)，羰基上的孤對電子指向的位置非常接近酮的碳，該距離（2.65 ?）明顯短于碳和氧的范德華半徑之和（3.25 ?），這歸因于氧孤對與缺電子碳的相互作用（Fig. 6d）。因此，作者認(rèn)為相互作用（可能為n(O)→π*(C)）可能在固定中間體的幾何形狀中起關(guān)鍵作用，這對于提高反應(yīng)效率和立體選擇性非常重要。最后，為了進(jìn)一步闡明反應(yīng)的歷程，作者采用密度泛函理論（DFT）對底物3a、催化劑7i和NBS的反應(yīng)進(jìn)行了理論計(jì)算，從而提出了合理的解釋。
（圖片來源：Nat. Catal.）
總結(jié)：香港中文大學(xué)楊英洋教授和謝應(yīng)龍教授合作報(bào)道了使用富電子的硫脲催化劑，實(shí)現(xiàn)烯烴酮酸底物的高效且高度（非）對映選擇性的鹵環(huán)化和螺縮酮化反應(yīng)，從而獲得具有價(jià)值的螺環(huán)化合物。此外，對照實(shí)驗(yàn)和計(jì)算研究表明，該反應(yīng)是通過雙重動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分機(jī)理進(jìn)行的。
