Suzuki–Miyaura偶聯(lián)是一類高效構(gòu)建C-C鍵的偶聯(lián)反應(yīng)，目前應(yīng)用在眾多領(lǐng)域中。在過(guò)去幾十年中，除去廣泛使用的芳基鹵或芳基酯底物外，一些其它類型底物（如酰氯、酸酐、重氮鹽、磺酰氯、胺甲酰氯等）的偶聯(lián)也得到了廣泛的探索。然而，使用胺磺酰氯化物作為偶聯(lián)部分實(shí)現(xiàn)磺酰胺的合成卻未有報(bào)道。這類反應(yīng)具有一定的挑戰(zhàn)性，主要是由于磺?；膹?qiáng)吸電子性使得其傾向于脫磺?；鶑亩纬扇?jí)胺。
近些年，含磺?；衔锏暮铣梢鹆擞袡C(jī)化學(xué)家的興趣。一系列含硫化合物，如DABSO、焦亞硫酸鹽等可以作為SO2類似物實(shí)現(xiàn)磺?；^(guò)程。然而這些反應(yīng)的應(yīng)用受限于原子經(jīng)濟(jì)性以及反應(yīng)物的獨(dú)特性質(zhì)（Scheme 1a）。為了發(fā)展出簡(jiǎn)單高效的方法，在不需要預(yù)先合成磺酰氯的情況下實(shí)現(xiàn)芳基磺酰胺的三組分合成，許多有機(jī)化學(xué)家進(jìn)行了多種嘗試。使用芳基硼酸代替芳基鹵可以作為一條可供選擇的路徑（Scheme 1b）。然而由于硼酸與鹵素的電性相反，因此反應(yīng)中通常需要加入額外的添加劑，這限制了反應(yīng)的應(yīng)用。
最近，復(fù)旦大學(xué)和臺(tái)州學(xué)院的吳劼教授課題組報(bào)道了利用硫酰氯作為SO2基團(tuán)的來(lái)源，通過(guò)鈀催化的三組分反應(yīng)合成磺酰胺。其利用原位生成的胺磺酰氯化物與硼酸發(fā)生Suzuki–Miyaura偶聯(lián)，以較高的產(chǎn)率和較好的選擇性實(shí)現(xiàn)多種磺酰胺類化合物的合成（Scheme 1c）。相關(guān)成果發(fā)表在Chem. Sci.（2021，DOI: 10.1039/d1sc01351c）上。
（圖片來(lái)源：Chem. Sci.）
與傳統(tǒng)的反應(yīng)路徑不同，此反應(yīng)中胺組分從親核性試劑轉(zhuǎn)變?yōu)橛H電性試劑，從而反轉(zhuǎn)了整個(gè)反應(yīng)過(guò)程。而從胺開始的兩步合成可以繞過(guò)目前S-N鍵形成中存在的還原消除困難的問(wèn)題。相反，C-S鍵的形成可能是成功的關(guān)鍵（Scheme 2）。作者認(rèn)為在此反應(yīng)中堿的作用很大，其可以除去反應(yīng)中生成的酸。而配體也會(huì)起到至關(guān)重要的作用，從而改進(jìn)Pd(0)與胺磺酰氯的氧化加成過(guò)程，促進(jìn)磺酰胺類產(chǎn)物的生成。
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作者首先選擇商業(yè)可得的胺磺酰氯化物中間體A（其可以通過(guò)嗎啡啉與硫酰氯反應(yīng)制備出來(lái)）來(lái)展開研究。結(jié)果表明當(dāng)使用傳統(tǒng)的膦配體時(shí)，胺磺酰氯化物中間體A與萘硼酸2a反應(yīng)主要生成脫磺?；碑a(chǎn)物3a’，而目標(biāo)磺酰胺類化合物3a的產(chǎn)率很低（Table 1, entries 1 and 2）。由于富電子的膦配體有助于Pd(0)與親電試劑的氧化加成，而大位阻的膦配體有助于還原消除過(guò)程，因此當(dāng)富電子、大位阻的三(2,6-二甲氧基苯)膦作為配體時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物3a的產(chǎn)率有顯著增加( Table 1, entry 3）。當(dāng)使用混合溶劑THF和MeCN作為反應(yīng)溶劑時(shí)，反應(yīng)效果更好（Table 1, entry 4）。
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在得到了初步結(jié)果后，作者對(duì)在反應(yīng)過(guò)程中原位生成的胺磺酰氯化物中間體A進(jìn)行了探索（Table 2）。經(jīng)過(guò)一系列仔細(xì)的篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用PdCl2(PhCN)2為催化劑，Na2HPO4作堿的時(shí)候，目標(biāo)產(chǎn)物3a可以以80%的產(chǎn)率得到，并且可以最大程度抑制脫磺酰基副產(chǎn)物3a’的生成。
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在優(yōu)化出反應(yīng)最優(yōu)條件后，作者對(duì)一系列二級(jí)胺以及芳基硼酸的底物適應(yīng)性進(jìn)行探索（Scheme 3）。對(duì)于芳基硼酸，不論是鄰、間、對(duì)位取代的芳基硼酸都在反應(yīng)中展現(xiàn)出較好的反應(yīng)活性。而當(dāng)連接有吸電子取代基時(shí)，由于鈀中間體的缺電子性使得脫磺?；母碑a(chǎn)物增多。芳基硼酸上連有一些敏感基團(tuán)（如Boc、酚、硫化物、鹵素以及烯基等）都可以兼容此反應(yīng)過(guò)程。此外，眾多雜環(huán)基團(tuán)（如吲哚、吲唑、吡啶等）均可兼容此反應(yīng)。
隨后，作者對(duì)胺的底物范圍進(jìn)行探索（Scheme 3）。實(shí)驗(yàn)表明，大多數(shù)的胺都可以實(shí)現(xiàn)此轉(zhuǎn)化。一些敏感基團(tuán)（如乙?；?、Boc、Cbz、環(huán)丙羰基等）均不干擾反應(yīng)過(guò)程。然而，一級(jí)胺和苯胺不能夠?qū)崿F(xiàn)此轉(zhuǎn)化。作者推測(cè)當(dāng)使用一級(jí)胺參與反應(yīng)時(shí)，可能是由于胺磺酰氯化物與鈀催化劑發(fā)生氧化加成后生成的Pd–SO2–NHR中間體會(huì)發(fā)生β-H消除過(guò)程，從而抑制了目標(biāo)反應(yīng)過(guò)程。
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為了證實(shí)此方法的實(shí)用性，作者進(jìn)行了克級(jí)實(shí)驗(yàn)（Scheme 4）。當(dāng)反應(yīng)放大量至4.0 mmol規(guī)模，并降低催化劑用量為1 mol%時(shí)，對(duì)產(chǎn)率沒(méi)有特別大的影響。此外，當(dāng)使用一些具有生物活性分子衍生出的芳基硼酸作為底物時(shí)，均可以得到相應(yīng)的產(chǎn)物，證明了此方法在合成應(yīng)用上的潛力。
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