在不對稱合成中，通過偶聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)sp3碳手性中心的構(gòu)建是一類極具發(fā)展前景的化學(xué)轉(zhuǎn)化。在大多數(shù)情況下，手性或消旋的二級烷基親電試劑可與非手性的金屬試劑偶聯(lián)，通過立體專一或立體匯聚方式的偶聯(lián)反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)手性中心的構(gòu)建。除了這種方式，采用手性金屬試劑通過立體專一式的偶聯(lián)是另一種具有吸引力的方式，尤其是在Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)中的應(yīng)用引起了化學(xué)家的廣泛興趣（Figure 1a）。這類反應(yīng)具有以下優(yōu)勢: 1）手性有機(jī)硼化合物來源廣泛，可通過不對稱氫硼化反應(yīng)得到；2）在這個(gè)立體專一性反應(yīng)中，可通過立體反轉(zhuǎn)或立體保持的方式進(jìn)行，從而可以實(shí)現(xiàn)由單一原料到兩個(gè)對映異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化。然而，迄今為止，這類反應(yīng)的發(fā)展僅限于鈀催化的過程，可用于構(gòu)建三取代的手性中心，采用這類方式實(shí)現(xiàn)四取代手性中心的構(gòu)建至今沒有報(bào)道（Figure 1）。
2016年，Dumas課題組報(bào)道了2,2￠-聯(lián)吡啶-銅(II)催化α-[o-(溴代苯甲?；?氨基]芐基硼酸酯的分子內(nèi)偶聯(lián)反應(yīng)來構(gòu)建3-芳基異吲哚酮的反應(yīng)。雖然是一類簡單的環(huán)化反應(yīng)，但是底物易得，實(shí)用性很強(qiáng)。但作者在研究中發(fā)現(xiàn)當(dāng)采用手性底物時(shí)，反應(yīng)會發(fā)生消旋化過程。最近，日本京都大學(xué)的Takeshi Yamamoto和Michinori Suginome受這一過程的啟發(fā)，進(jìn)一步探索了這一實(shí)用反應(yīng)，通過聯(lián)吡啶-銅體系實(shí)現(xiàn)了α-氨基芐基硼酸酯的分子間立體反轉(zhuǎn)偶聯(lián)反應(yīng)。該反應(yīng)具有良好的立體控制能力，最重要的是，該反應(yīng)還可用于四取代手性中心的構(gòu)建。相關(guān)研究成果發(fā)表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201914864）。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先作者采用(S)-α-[(鄰溴苯甲酰基)氨基]芐基硼酸酯1a為模板底物進(jìn)行條件優(yōu)化（Scheme 1）.通過對配體、離去基團(tuán)、溶劑、溫度、反應(yīng)時(shí)間及催化劑用量等反應(yīng)條件的優(yōu)化，作者最終確定了反應(yīng)的最優(yōu)條件為：氯化銅為金屬鹽、L9為配體、碳酸銫為堿、甲苯/氯仿為混合溶劑、水為添加劑，反應(yīng)于10 ℃下反應(yīng)24 h，最終以96%的收率與89%的ee值得到目標(biāo)產(chǎn)物。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
確定反應(yīng)最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者隨后對反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme2）。通過對手性中心的芳基進(jìn)行修飾，作者發(fā)現(xiàn)：1）當(dāng)芳基上具有供電基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)具有良好的手性控制能力；2）當(dāng)芳基上具有吸電基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)的es值較低；3）當(dāng)芳基鄰位具有取代基時(shí)，反應(yīng)的對映選擇性較高。另外，當(dāng)苯甲?；姆蓟暇哂形娀鶗r(shí)，反應(yīng)具有較差的手性控制能力。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
隨后，作者通過對反應(yīng)配體的進(jìn)一步優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)了四取代手性中心的構(gòu)建（Scheme 3），值得注意的是，這個(gè)過程在鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)中難以實(shí)現(xiàn)。作者通過底物擴(kuò)展發(fā)現(xiàn)，所有底物均能以高收率及高es值得到產(chǎn)物。值得一提的是，手性中心的烷基除了甲基，還可以是丁基或2-苯基乙基。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了說明反應(yīng)的實(shí)用性，作者隨后對反應(yīng)進(jìn)行了放大（5.0 mmol），最終以94%的收率及99%的es值得到產(chǎn)物。最后，作者針對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了探索（Scheme 6），認(rèn)為反應(yīng)經(jīng)轉(zhuǎn)金屬化、氧化加成過程得到產(chǎn)物，其中，酰胺對硼酸酯的配位作用對于轉(zhuǎn)金屬化過程具有促進(jìn)作用。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
由于Br?nsted酸在鈀催化的相似過程中具有促進(jìn)手性控制的作用，作者隨后對Br?nsted酸添加劑的作用進(jìn)行了探索（Scheme 7），最終發(fā)現(xiàn)苯酚化合物對于反應(yīng)手性控制能力確實(shí)具有正向促進(jìn)作用。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小結(jié)：Takeshi Yamamoto和Michinori Suginome實(shí)現(xiàn)了銅催化的分子內(nèi)立體專一性的Suzuki-Miyaura反應(yīng)，合成了一系列手性異吲哚酮化合物，包括具有四取代手性中心的化合物。其中，配體的選擇對于反應(yīng)的成功進(jìn)行至關(guān)重要。
