羰基自由基可以從2e-親電試劑翻轉(zhuǎn)為1e-的親核試劑，從而具有重要的合成價(jià)值，如醛和亞胺的aza-pinacol偶聯(lián)反應(yīng)得到β-氨基醇。直接的aza-pinacol偶聯(lián)反應(yīng)在熱力學(xué)和化學(xué)選擇性方面仍然存在挑戰(zhàn)（Figure 1a）。例如，生成羰基自由基陰離子需要強(qiáng)還原劑（如Na、Mg、Ti、Sm等）以及較高的陰極氧化還原電勢(shì)（Ered > ?1.9 V vs SCE），其中脂肪族醛的氧化還原電勢(shì)更高（?2.9 V）。另外，由于亞胺更容易被還原，在其存在的情況下，選擇性生成羰基自由基將變得困難。
在最近的研究中，通過(guò)Br?nsted或Lewis酸活化羰基可以降低其還原電勢(shì)，從而在溫和的光催化條件下獲得羰基自由基。為解決aza-pinacol偶聯(lián)反應(yīng)的選擇性的問(wèn)題，可以（1）進(jìn)行分子間反應(yīng)；（2）緩慢滴加α-氨基自由基前體到過(guò)量的還原劑或還原性較弱的羰基組分中。其他方法還有金屬催化的羥基/硅烷官能團(tuán)化或還原偶聯(lián)、烷基-Cr加成到羰基中、Sn介導(dǎo)的電化學(xué)等。
（來(lái)源：JACS）
最近，美國(guó)俄亥俄州立大學(xué)的David A. Nagib課題組提出了通過(guò)原子轉(zhuǎn)移機(jī)理來(lái)獲得羰基自由基的策略。醛首先和AcI結(jié)合原位生成α-氧碘，它比羰基的還原電勢(shì)低約2 V，并且該自由基前體含有一個(gè)較弱的C-I鍵（58 kcal/mol）。即使在亞胺存在下，其也能化學(xué)選擇性地攫取碘原子形成脂肪醛的羰基自由基，進(jìn)而發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)（Figure 1b）。相關(guān)論文發(fā)表在JACS上（DOI: 10.1021/jacs.1c00886）。
（來(lái)源：JACS）
為驗(yàn)證假設(shè)（Figure 2），作者以戊醛1和亞胺2a為模板底物，其在光催化劑Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6、還原劑三丁基胺和可見(jiàn)光激發(fā)下被激活，生成亞胺的二聚物4a（68%）。AcI和戊醛1在二氯甲烷中結(jié)合后原位生成α-氧碘1a，隨后其與亞胺2b在光催化的條件下生成交叉選擇性的aza-pinacol產(chǎn)物3b（76%）。作者使用更易脫去保護(hù)基的亞胺2c，卻因其更容易還原而反應(yīng)失敗。隨后作者使用Mn2(CO)10介導(dǎo)的單原子轉(zhuǎn)移催化劑，得到了目標(biāo)產(chǎn)物3c（56%）。
（來(lái)源：JACS ）
為了進(jìn)一步優(yōu)化反應(yīng)條件（Table 1），作者使用共還原劑（如Hantzsch酯）提高了化學(xué)選擇性（>20:1），但效率較低Hantzsch酯更換為鋅后反應(yīng)活性得以恢復(fù)，并且純化過(guò)程更簡(jiǎn)單。藍(lán)色LED光源替換為廣譜的白色CFL后也提高了反應(yīng)活性。大位阻的堿Cy2NMe效果優(yōu)于iPr2NEt或KOAc。催化劑用量由5%增加到15%后，收率提高至99%。醛的用量為化學(xué)計(jì)量時(shí)，也能得到較高的活性。
（來(lái)源：JACS）
為驗(yàn)證aza-pinacol偶聯(lián)反應(yīng)的普適性，作者篩選了亞胺和醛的底物范圍（Table 2）。鄰、間、對(duì)位取代的芳基亞胺均為有效的底物（5-14）。不同電子取代基都可兼容，立體位阻不影響收率，但鄰位取代基影響到了立體選擇性。含雙取代官能團(tuán)的底物，如二(三氟甲基)（16）、二氟（17），未發(fā)生二聚化反應(yīng)。亞胺含有易還原的官能團(tuán)時(shí)，在以往的SmI2、光催化劑或其他高度還原條件下，不能被兼容。在本反應(yīng)條件下，偶聯(lián)產(chǎn)物具有化學(xué)選擇性，苯并呋喃（20）、縮醛（21）、芳基腈（22）、芳基碘化物（23-25）的活性官能團(tuán)都未反應(yīng)。雖然二苯甲酮26（?1.3 V）的負(fù)電位沒(méi)有亞胺（-1.5 V）和醛（-2.9 V）低，但其化學(xué)選擇性地轉(zhuǎn)化為羰基自由基。脂肪族醛也能在這一反應(yīng)條件下生成β-氨基醇。酯（30）、腈（31）和鹵代物（32-33）等官能團(tuán)都不參與反應(yīng)。醚（34）、亞酰胺（35）和酰胺（35）都能順利反應(yīng)。天然產(chǎn)物衍生物（38）以及脂肪族亞胺（37）也是合適的底物。
（來(lái)源：JACS）
除亞胺外，羰基自由基還可以和炔烴生成E-乙酸烯丙酯41，與丙烯酸酯得的γ-乙酰氧基酯42，與更容易還原的乙醛酸酯得到α-羥基-β-乙酰氧基酯43。具有生物活性的[1.1.1]螺漿烷不僅進(jìn)行了偶聯(lián)反應(yīng)，還捕獲了碘原子，得到產(chǎn)物45（Figure 3）。
（來(lái)源：JACS）
與其他Mn·催化的反應(yīng)不同，在此次轉(zhuǎn)化反應(yīng)中，Zn也起到了作用（Figure 4）。用中間體(CO)5MnI代替Mn2(CO)10，胺Cy2NMe可以通過(guò)電子-供體-受體（EDA）模式活化[Mn]?I鍵，收率為25%。同時(shí)加入Zn和胺，收率顯著提高至66%，說(shuō)明三組分都有作用。紫外實(shí)驗(yàn)可以驗(yàn)證，Zn和胺共同還原[Mn]?I到[Mn·]，使催化劑轉(zhuǎn)化。循環(huán)伏安法確認(rèn)Zn還原(CO)5MnI或Mn2(CO)10是熱力學(xué)不利的。但加入后胺形成[Mn]?I:NR3EDA絡(luò)合物，可以促使催化劑在溫和的條件下轉(zhuǎn)化。同時(shí)，光激發(fā)可能不是必須的，催化劑Mn2(CO)10需要在光激發(fā)下均裂生成[Mn·]。但當(dāng)中間體[Mn]?I在Zn和胺作用下，在黑暗環(huán)境中就可以生成[Mn·]。
（來(lái)源：JACS）
結(jié)合以上幾點(diǎn)，作者認(rèn)為AcI原位活化醛1（?2.9 V）為相對(duì)容易還原的α-氧碘1a（?1.1 V）在反應(yīng)中起到關(guān)鍵作用。作者推測(cè)的反應(yīng)機(jī)理為（Figure 5）：A）可見(jiàn)光均裂Mn2(CO)10中的Mn-Mn鍵生成(CO)5Mn·；B）通過(guò)碘原子轉(zhuǎn)移化學(xué)選擇性斷裂C?I鍵生成羰基自由基；C）α-酰氧基自由基C選擇性與亞胺2發(fā)生交叉偶聯(lián)反應(yīng)生成自由基D。隨后按下面兩種途徑進(jìn)行終止：（1）被Zn和胺通過(guò)SET還原終止反應(yīng)；（2）從Cy2NMe中的α-氨基C?H發(fā)生HAT?？焖偕蒩za-pinacol產(chǎn)物3后，(CO)5MnI被胺R3N轉(zhuǎn)化，鋅作為共還原劑。再生后的催化劑如果不是二聚體，不需要光照激發(fā)進(jìn)行催化循環(huán)。
總結(jié)：作者通過(guò)將醛轉(zhuǎn)化為α-氧碘化物后，選擇性地?cái)嗔袰?I鍵生成羰基自由基，然后與亞胺發(fā)生aza-pinacol偶聯(lián)反應(yīng)合成β-氨基醇，反應(yīng)底物范圍廣，并且具有一定的立體選擇性。在錳催化劑轉(zhuǎn)化中，胺和鋅協(xié)同還原生成活性的Mn·。
