Macrolactonization大環(huán)內(nèi)酯化反應(yīng)總結(jié)
大環(huán)內(nèi)酯是天然產(chǎn)物和藥物分子中一類非常重要的結(jié)構(gòu)，許多大環(huán)內(nèi)酯抗生素都具有顯著的療效。
在有機合成中，大環(huán)內(nèi)酯化反應(yīng)通常需要在較低的濃度下進行，否則容易發(fā)生分子間的反應(yīng)。
大環(huán)內(nèi)酯的合成中常常會用到的反應(yīng)包括Aldol反應(yīng)、RCM反應(yīng)、過渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)等用于碳碳鍵的形成，再就是各種形成酯鍵的反應(yīng)，有一些經(jīng)典的人名反應(yīng)和方法（推薦一篇2013年的綜述：DOI：org/10.1021/cr300129n），這里向大家簡單介紹幾種常用的反應(yīng)。
Corey-Nicolaou大環(huán)內(nèi)酯化
Corey-Nicolaou酯化是有機合成大師E. J. Corey和K. C. Nicolaou發(fā)展的酯化方法，通過形成硫酯活化羧基端，該反應(yīng)及其改進版條件溫和，操作簡便，產(chǎn)率良好，而且可以通過加入Lewis酸來提高反應(yīng)產(chǎn)率，缺點在于硫酯有較難聞的味道，反應(yīng)后產(chǎn)生過多的三苯氧磷不利于純化，現(xiàn)在采用的較少。
Keck大環(huán)內(nèi)酯化
Keck大環(huán)內(nèi)酯化是在Steglich酯化（DCC、DMAP）中加入DMAP-HCl鹽，提高了質(zhì)子轉(zhuǎn)移效率，從而提高了酯化反應(yīng)的收率。
Steglich酯化
The Steglich Esterification is a mild reaction, which allows the conversion of sterically demanding and acid labile substrates. It's one of the convenient methods for the formation of tert-butyl esters because t-BuOH tends to form carbocations and isobutene after a subsequent elimination under the conditions employed in the Fischer Esterification.
Mechanism of the Steglich Esterification
DCC (dicyclohexylcarbodiimide) and the carboxylic acid are able to form an O-acylisourea intermediate, which offers reactivity similar to the corresponding carboxylic acid anhydride:
The alcohol may now add to the activated carboxylic acid to form the stable dicyclohexylurea (DHU) and the ester:
In practice, the reaction with carboxylic acids, DCC and amines leads to amides without problems, while the addition of approximately 5 mol-% DMAP is crucial for the efficient formation of esters.
N-Acylureas, which may be quantitatively isolated in the absence of any nucleophile, are the side products of an acyl migration that takes place slowly. Strong nucleophiles such as amines react readily with the O-acylisourea and therefore need no additives:
A common explanation of the DMAP acceleration suggests that DMAP, as a stronger nucleophile than the alcohol, reacts with the O-acylisourea leading to a reactive amide ("active ester"). This intermediate cannot form intramolecular side products but reacts rapidly with alcohols. DMAP acts as an acyl transfer reagent in this way, and subsequent reaction with the alcohol gives the ester.
Yamaguchi大環(huán)內(nèi)酯化
Yamaguchi大環(huán)內(nèi)酯化是用2,4,6-三氯苯甲酰氯先和底物中的羧酸反應(yīng)，通過形成混合酸酐的方式活化羧基端，進而在堿性條件下關(guān)環(huán)構(gòu)建內(nèi)酯環(huán)的，該反應(yīng)產(chǎn)率高，操作簡便，副反應(yīng)少，普適性好，是最常用的大環(huán)內(nèi)酯化方法。操作過程一般是先形成混合酸酐，再將混合酸酐的溶液慢慢加入到4-N,N-二甲基氨基吡啶DMAP的甲苯或者苯的回流溶液中。
該反應(yīng)既可以用于普通酯的生成，也可以用于內(nèi)酯的生成。對于大環(huán)內(nèi)酯的生成尤為有效，所以在現(xiàn)代天然產(chǎn)物全合成研究中得到非常廣泛的應(yīng)用。
Shiina 大環(huán)內(nèi)酯化
羥基羧酸利用2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(MNBA; Shiina試劑)，催化量的縮合劑(DMAP, DMAPO, PPY, etc)和三級胺，在溫和的條件下進行大環(huán)內(nèi)酯化的反應(yīng)。
最開始利用酸性條件的方法是需要加熱才能反應(yīng)完全，堿性方法只需在室溫條件下就可以反應(yīng)完全。與需要加熱回流條件的Yamaguchi法相比，該方法活性更高。并且此方法可以用于二級醇底物。此外，該試劑不僅能用于大環(huán)內(nèi)酯化反應(yīng)，同樣可以用于分子間的酯化，酰胺化反應(yīng)。
大環(huán)內(nèi)酯化的方法有很多，實際合成中都是根據(jù)具體底物選擇適合的方法，雖然也有先分子間酯化后通過碳碳鍵形成關(guān)環(huán)的策略，或者活化羥基端再關(guān)環(huán)（如Mitsunobu反應(yīng)），但更多的都是將羧基端活化形成酸酐、硫酯等，羥基端再去進攻活化的羧基端，易離去基團離去，進而關(guān)環(huán)形成內(nèi)酯的。但整體來說，Yamaguchi大環(huán)內(nèi)酯化和Keck大環(huán)內(nèi)酯化還是用的最多的，條件溫和，操作簡便，產(chǎn)率優(yōu)良，是大環(huán)內(nèi)酯合成中首選的方法。
