近年來(lái)，Minisci反應(yīng)已成為實(shí)現(xiàn)雜環(huán)芳烴官能化的重要方法之一。在該反應(yīng)中有多種形成自由基的方法，尤其是基于氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）的方法代表了一類(lèi)特殊的交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)。目前研究人員已經(jīng)報(bào)道了多種醚α位和簡(jiǎn)單烷烴經(jīng)HAT策略完成脫氫偶聯(lián)的例子。最近，Robert J. Phipps課題組發(fā)展了手性磷酸（CPA）催化的含乙酰胺基前手性自由基的對(duì)映選擇性Minisci型反應(yīng)，其中N-乙酰氨基酸的氧化還原活性酯（RAEs）作為自由基前體，經(jīng)還原生成N-乙?；?氨基自由基（Figure1b, Science 2018, 360, 419?422）。除了獲得較高的對(duì)映選擇性外，CPA催化劑還能夠提高雜芳烴C2位的區(qū)域選擇性。然而，該策略存在著一些明顯的缺點(diǎn)，如氧化還原活性酯的儲(chǔ)存穩(wěn)定性較差，并且需要由相應(yīng)的N-乙酰氨基酸合成，這導(dǎo)致總收率降低。
為解決這些缺點(diǎn)，近日，英國(guó)劍橋大學(xué)Robert J. Phipps教授課題組報(bào)道了HAT驅(qū)動(dòng)的線性酰胺和雜芳烴的對(duì)映和位點(diǎn)選擇性的形式C-H/C-H偶聯(lián)反應(yīng)。手性磷酸作為催化劑以及丁二酮作為氫原子轉(zhuǎn)移試劑和氧化劑是實(shí)現(xiàn)該Minisci反應(yīng)的關(guān)鍵。相關(guān)研究成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c01556）。
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
起初，作者以4-甲基喹啉1和N-乙酰苯基乙胺2為模型底物，二叔丁基過(guò)氧化物作為HAT試劑和氧化劑對(duì)反應(yīng)進(jìn)行研究（Tabel 2）。作者發(fā)現(xiàn)以Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)PF6（Ir-cat）作為光催化劑和(R)-TRIP作為CPA，反應(yīng)在藍(lán)色LED照射的作用下能以15%的收率和96%的ee值得到偶聯(lián)產(chǎn)物3（entry 1）。這表明HAT過(guò)程不會(huì)影響關(guān)鍵的CPA催化循環(huán)。李朝軍課題組曾報(bào)道在無(wú)需光催化劑的條件下，丁二酮在可見(jiàn)光照射下可以直接形成激發(fā)態(tài)，進(jìn)而經(jīng)HAT過(guò)程斷裂醚類(lèi)化合物的α-C-H鍵（Chem. Sci. 2019, 10, 5018?5024）。受此啟發(fā)，作者用25當(dāng)量的丁二酮代替過(guò)氧化氫和光催化劑，以77%的收率獲得目標(biāo)產(chǎn)物，且對(duì)映選擇性?xún)?yōu)異（entry 5）。將丁二酮的量減少至10或5當(dāng)量對(duì)反應(yīng)效率幾乎沒(méi)有影響（entries 6-7）。此外，在黑暗中無(wú)法形成任何產(chǎn)物，該控制實(shí)驗(yàn)表明丁二酮的光致引發(fā)是至關(guān)重要（entry 10）。
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
得到最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者首先考察了N-乙酰伯胺的底物范圍（Scheme 1）。多種苯乙胺衍生的酰胺都是有效的底物，以良好的收率和優(yōu)異的對(duì)映選擇性得到產(chǎn)物3-8，并且耐受鹵素、三氟甲基等官能團(tuán)。延長(zhǎng)苯乙胺中間的碳鏈?zhǔn)强尚械模a(chǎn)物9-10的ee值略有降低。簡(jiǎn)單的N-乙酰烷基胺也適用該催化體系，順利得到相應(yīng)的吡啶甲基胺（11-13, 15-16），且收率和ee值都較好。
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
接下來(lái)，作者考察了雜芳烴的適用范圍（Scheme 2）。當(dāng)喹啉的4位不含取代基的時(shí)，反應(yīng)幾乎單一地在C2位進(jìn)行并得到產(chǎn)物17。喹啉3位、4位和6位的官能團(tuán)不會(huì)影響反應(yīng)的區(qū)域選擇性或?qū)τ尺x擇性，產(chǎn)物18-22收率良好且ee值較高。此外，作者還考察了吡啶的普適性，為了獲得較好的反應(yīng)活性，吡啶骨架上需要引入吸電子取代基。在2、4和5位連有甲基的煙酸酯（23-26）反應(yīng)活性良好。連有酮（27）和腈（28）官能團(tuán)的底物也能順利得到產(chǎn)物。對(duì)于吡啶而言，大位阻的CPA (R)-TCYP可以提供較高的對(duì)映選擇性。
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
基于以往的文獻(xiàn)報(bào)道和現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者提出了該反應(yīng)可能的催化機(jī)理。首先，在光照射下，丁二酮轉(zhuǎn)化成激發(fā)態(tài)的中間體，接著與N-乙酰胺31經(jīng)HAT過(guò)程生成α-氨基自由基32。CPA催化的自由基32與喹啉經(jīng)可逆的自由基加成得到中間體33。計(jì)算研究表明，生成的自由基陽(yáng)離子33受酰胺羰基的影響發(fā)生內(nèi)部去質(zhì)子化，這是決定立體選擇性的關(guān)鍵步驟。生成的中性自由基34被酮基自由基35氧化并伴隨著質(zhì)子轉(zhuǎn)移得到Minisci產(chǎn)物和副產(chǎn)物3-羥基-2-丁酮。
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
總結(jié)：作者發(fā)展了CPA催化的氮雜環(huán)與線性烷基酰胺的對(duì)映選擇性Minisci反應(yīng)。該反應(yīng)經(jīng)HAT過(guò)程形成自由基以及CPA催化的Minisci反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了兩個(gè)C-H鍵的偶聯(lián)。CPA催化劑控制了反應(yīng)的區(qū)域選擇性和對(duì)映選擇性。該策略的關(guān)鍵是溫和的丁二酮能夠促使α-氨基烷基自由基的形成，進(jìn)而無(wú)需添加光催化劑。
