疊氮化物作為一類(lèi)常見(jiàn)而重要的結(jié)構(gòu)單元，已被用于構(gòu)建許多有用的框架。在過(guò)去的幾十年中，已開(kāi)發(fā)了許多方法，例如，經(jīng)典的膦介導(dǎo)或催化參與疊氮化物的轉(zhuǎn)化反應(yīng)。在這些方法中，Staudinger反應(yīng)在化學(xué)和化學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域備受關(guān)注，該反應(yīng)通過(guò)在疊氮化物的末端氮原子上親核加成膦形成磷雜環(huán)己基中間體，再釋放N2后形成氨基膦烷，然后再利用該中間體進(jìn)行各種官能團(tuán)轉(zhuǎn)換。例如，Staudinger還原反應(yīng)是氨基膦烷中間體與水反應(yīng)生成胺（圖1a）。除水外，疊氮膦中間體可被羧酸衍生物捕獲，生成酰胺，稱(chēng)為Staudinger ligation（圖1b）。與醛或者酮反應(yīng)生成亞胺（Aza-Wittig Reaction）。以上是將疊氮化物轉(zhuǎn)化成含有一個(gè)氮原子的官能團(tuán)的方法。而轉(zhuǎn)換成含有兩個(gè)氮原子的官能團(tuán)如重氮的方法也已被報(bào)道，2013年，Raines等人證明在室溫條件下，在中性pH的磷酸鹽緩沖液中可將疊氮化物有效轉(zhuǎn)化為重氮化合物（圖1c）。
但到目前為止，通過(guò)疊氮膦試劑將疊氮的三個(gè)氮原子全部引入的例子，只有Molina等人報(bào)道的含有亞胺官能團(tuán)的芳香族疊氮轉(zhuǎn)化成2H–吲唑骨架這一個(gè)例子。所以，如何開(kāi)發(fā)將三個(gè)氮原子全部引入的方法仍然面臨著挑戰(zhàn)。
近日，復(fù)旦大學(xué)的張俊良教授課題組開(kāi)發(fā)出一種有效且實(shí)用的膦催化β位具有氟烷基的α，β-烯酮與TMSN3的反應(yīng)生成β-氨基α-疊氮羰基化合物而實(shí)現(xiàn)鄰位雙功能團(tuán)化，且如果使用手性膦催化劑可產(chǎn)生對(duì)映選擇性（圖1d）。
圖1（DOI: 10.1002/anie.201810253）
通過(guò)對(duì)反應(yīng)底物和催化劑的反復(fù)篩選（圖2-圖3），作者選擇20mol%P4（結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖3）作為催化劑，溶劑為鄰二甲苯，N2保護(hù)。
圖2（DOI: 10.1002/anie.201810253）
圖3（DOI: 10.1002/anie.201810253）
在最優(yōu)條件下，作者用各種β-全氟烷基烯酮探索該反應(yīng)的普遍性（結(jié)果見(jiàn)圖4）。其中，無(wú)論R取代基烯酮芳環(huán)部分含有吸電子基團(tuán)還是給電子基團(tuán)，都有良好產(chǎn)率和良好的對(duì)映選擇性，Rf既可用三氟甲基，也可用全氟烷基，例如全氟丙基，全氟乙基，甚至二氟甲基，都有較高產(chǎn)率，用TIPSN3和TESN3代替TMSN3時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率依舊良好。
圖4（DOI: 10.1002/anie.201810253）
有趣的是，將該反應(yīng)條件應(yīng)用于β位含有三氟甲基的β，β-二取代烯酮或β位不含氟烷基的烯酮時(shí)，不能得到重氮取代產(chǎn)物，而是產(chǎn)生疊氮基1,4-加成的產(chǎn)物（見(jiàn)圖5）。表明烯酮的結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)有重要影響，但詳細(xì)原因尚不清楚。
圖5（DOI: 10.1002/anie.201810253）
作者提出了可能的機(jī)理（見(jiàn)圖6），首先膦催化劑對(duì)疊氮化物的末端氮原子親核進(jìn)攻，引發(fā)反應(yīng)，得到疊氮膦兩性離子中間體IA。然后，疊氮膦兩性離子中間體IA對(duì)β-氟烷基化α-烯酮的親核攻擊而生成烯醇化中間體IB，其分子內(nèi)親核加成產(chǎn)生中間體IC。隨后膦催化劑的β-消除和水解生成環(huán)加成物ID，其迅速進(jìn)一步裂解開(kāi)環(huán)，得到最終的β-氨基α-重氮羰基化合物。
圖6（DOI: 10.1002/anie.201810253）
為了深入了解反應(yīng)途徑，通過(guò)19F NMR和31P NMR監(jiān)測(cè)反應(yīng)，底物1g（見(jiàn)圖3）在-64.85ppm處顯示19F共振信號(hào)，產(chǎn)物2g在-77.17ppm處顯示19F共振信號(hào)。當(dāng)在10分鐘內(nèi)將dppb和TMSN3與在甲苯-d8中的底物1g混合時(shí)，在-73.16，-75.28，-77.17ppm處出現(xiàn)三個(gè)新的共振。反應(yīng)一段時(shí)間后，-64.85ppm（底物1g），-73.16ppm的峰消失，-75.28ppm的峰變小，結(jié)果表明-73.16ppm和-75.28ppm很有可能是反應(yīng)中間體，然后通過(guò)ESI-MS（圖7）檢測(cè)關(guān)鍵反應(yīng)中間體，當(dāng)監(jiān)測(cè)在DCM中的DPPB和TMSN3混合的反應(yīng)時(shí)，獲得m/z 542的離子（圖7a），表明存在中間體IA。底物（1g），TMSN3和PPh3的反應(yīng)混合物的SAESI-MS/MS譜顯示m/z 612（圖7b）和m/z 350（圖8）的峰，其證明中間體IB的結(jié)構(gòu)或IC和ID的存在。
圖7（DOI: 10.1002/anie.201810253）
圖8（DOI: 10.1002/anie.201810253）
小結(jié)：作者巧妙的利用膦催化劑開(kāi)發(fā)了一條新的反應(yīng)路線，有效的拓展的膦催化劑以及疊氮化物的應(yīng)用，并且該反應(yīng)具有較強(qiáng)的普遍性，有助于將進(jìn)一步推動(dòng)疊氮化物的轉(zhuǎn)化法。利用19FNMR和31PNMR監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程，對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了論證。
