α-氨基酮廣泛存在于生物活性分子，天然產(chǎn)物分子和藥物分子中，所以它的重要性顯而易見(jiàn)，但這些化合物并不能通過(guò)一步反應(yīng)直接合成，目前合成α-氨基酮最常見(jiàn)的策略至少涉及兩步反應(yīng)，如先在α位引入疊氮基，硝基或羥氨基，隨后用過(guò)渡金屬如Pd，Pt或Raney Ni進(jìn)行催化氫化，以獲得相應(yīng)的α-伯氨基酮（圖1，A）， 但該方法存在化學(xué)選擇性較差以及疊氮基或硝基中間體穩(wěn)定性較差等缺點(diǎn)，所以極大的限制了其應(yīng)用。另一種策略則是在堿性或有機(jī)催化劑催化條件下，利用酮和偶氮二羰基化合物制備α-肼基化合物（圖1，B），雖然α-肼化反應(yīng)有產(chǎn)率高且對(duì)映選擇性良好等優(yōu)勢(shì)，但斷開(kāi)N-N鍵并得到所需的α-伯氨基酮仍需多步反應(yīng)。
基于酮的α-羥基化反應(yīng)-Rubottom氧化，美國(guó)萊斯大學(xué)László Kürti教授課題組首次報(bào)道了將烯醇硅醚轉(zhuǎn)化為α-伯氨基酮的新方法：Aza-Rubottom氧化，即利用胺化試劑代替Rubottom反應(yīng)中的氧化試劑，通過(guò)形成類似環(huán)氧中間體的（NH）-氮雜環(huán)丙烷中間體（圖1，C），生成α-伯氨基酮，該方法非常適用于復(fù)雜分子的氮雜官能團(tuán)化和衍生化。相關(guān)研究成果已發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.8b13818）。
圖1 已知的α-氨基酮合成方法（圖片源于DOI: 10.1021/jacs.8b13818）
在研究烯烴對(duì)映選擇性NH-氮丙啶化反應(yīng)過(guò)程中，作者發(fā)現(xiàn)，以HFIP為反應(yīng)溶劑時(shí)，四取代富電子烯烴底物可在無(wú)過(guò)渡金屬催化劑的條件下完全轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的NH-氮丙啶，但反應(yīng)速率較慢，所以作者考慮使用更富電子的甲基烷基烯醇醚（圖2，1）來(lái)制備相應(yīng)的α-氨基酮。作者通過(guò)對(duì)催化劑，親電胺化試劑，酸堿性條件以及溶劑的反復(fù)篩選，最終確定以DPH（圖2，3）為胺化試劑、iPr2Net為堿以及HFIP為溶劑時(shí)，反應(yīng)能以最高產(chǎn)率獲得目標(biāo)產(chǎn)物（圖2，1b）。
圖2 反應(yīng)條件的優(yōu)化篩選（圖片源于DOI: 10.1021/jacs.8b13818）
在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者對(duì)反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了考察（圖3）。無(wú)論是苯基取代、烷基取代，還是帶有雜環(huán)的底物均以較高產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物，且作者成功地將此反應(yīng)用于吲哚美辛衍生物的胺化，以上均證明了該反應(yīng)的官能團(tuán)適用性良好及其在藥物化學(xué)中間體后期的官能團(tuán)化中有巨大潛力。
圖3 反應(yīng)底物的范圍考察（圖片源于DOI: 10.1021/jacs.8b13818）
對(duì)于反應(yīng)活性較低的烯醇醚，甚至帶有羧酸鹽取代基（圖4，23b和24b）或缺電子雜環(huán)（圖4，22b）時(shí)，以HOSA為氮源、過(guò)渡金屬Rh或Cu配合物為催化劑時(shí)，反應(yīng)均能以較高的產(chǎn)率獲得帶有吸電子取代基的α-伯氨基酮（圖4）。
圖4 反應(yīng)底物的范圍考察（圖片源于DOI: 10.1021/jacs.8b13818）
通過(guò)相關(guān)文獻(xiàn)的調(diào)研，作者認(rèn)為HFIP的加速作用很可能是由氫鍵相互作用引起的，多個(gè)HFIP分子形成的高序溶劑聚集體，通過(guò)協(xié)同的氫鍵相互作用活化羥胺衍生的胺化試劑（圖5）。這也就解釋了為什么共溶劑的存在會(huì)降低產(chǎn)率，因?yàn)楣踩軇?huì)影響活性HFIP聚集體的濃度。
圖5 推測(cè)的反應(yīng)機(jī)理（圖片源于DOI: 10.1021/jacs.8b13818）
結(jié)語(yǔ)：作者巧妙的從Rubottom氧化聯(lián)想到Aza-Rubottom氧化，并成功開(kāi)發(fā)了從烯醇硅醚合成α-伯氨基酮的新方法，直接一步合成了α-伯氨基酮，不僅沒(méi)有其他反應(yīng)所具有的缺點(diǎn)，更具有官能團(tuán)適用性良好的優(yōu)點(diǎn)，減小了復(fù)雜分子α-伯氨基酮的合成難度，更加豐富α-伯氨基酮的合成方法。
原文鏈接：https://pubs.acs.org.ccindex.cn/doi/ipdf/10.1021/jacs.8b13818
