烯烴的碳胺化是目前合成化學(xué)研究的熱門領(lǐng)域之一，通過碳胺化能夠同時高效地構(gòu)建C-C鍵和C-N鍵，從而將易得且廉價的烯烴轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜的手性胺或氨基酸類化合物。目前，已報道的烯烴碳胺化主要有芳基胺化、氰基胺化和三氟甲基胺化等，而烯烴與碳源、氮源的三組分碳胺化反應(yīng)的相關(guān)報道并不多見。
理論上來說，C-N鍵裂解后對烯烴的加成是實現(xiàn)碳胺化反應(yīng)的最直接方式，但因為C-N鍵比較惰性而難斷裂和β-H消除等副反應(yīng)的存在，使得有機(jī)化學(xué)家不得不另辟蹊徑。近年來，主要有兩種策略來實現(xiàn)烯烴三組分的碳胺化反應(yīng)：（1）利用過渡金屬催化的烯烴多組分反應(yīng)以實現(xiàn)烯烴的碳胺化，但是該方法同樣存在 C(sp3)-金屬中間體易發(fā)生β-H消除和雙鍵加成選擇性難以控制的問題；（2）利用單電子捕獲過渡金屬或光催化劑產(chǎn)生碳中心自由基，然后對烯烴進(jìn)行選擇性加成，從而實現(xiàn)烯烴的碳胺化，但該類反應(yīng)通常受限于底物的種類（Scheme 1）。因此，研究如何實現(xiàn)高效、高選擇性的烯烴碳胺化是具有重要意義的。
近日，美國德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校Kami L. Hull教授課題組報道了Cu催化苯基烯烴、胺和烷基硼酸的三組分碳胺化反應(yīng)。相關(guān)成果發(fā)表在ACS Catal.上（DOI: 10.1021/acs.1c00105）。
（圖片來源：ACS Catal.）
作者選擇苯乙烯（1a）、苯胺（2a）和環(huán)己基硼酸（3a）作為反應(yīng)底物，對催化劑、配體和氧化劑進(jìn)行了篩選（Table 1）。首先，作者發(fā)現(xiàn)以Cu(OTf)2為催化劑、1,10-Phen為配體和Ag2CO3為氧化劑時，反應(yīng)能以79%的GC產(chǎn)率得到高區(qū)域選擇性產(chǎn)物4a。接著，作者保持催化劑Cu(OTf)2不變，用其他配體替換1,10-Phen或替換氧化劑Ag2CO3時，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)產(chǎn)率出現(xiàn)不同程度的降低，甚至沒有觀察到碳胺化產(chǎn)物的生成。最后，作者對催化劑進(jìn)行了篩選。當(dāng)用Fe(OTf)3和NiBr2·glyme替換Cu(OTf)2，反應(yīng)僅以10%和<1%的GC產(chǎn)率得到碳胺化產(chǎn)物。而不加入催化劑時，完全沒有觀察到產(chǎn)物的生成，說明催化劑對于該反應(yīng)是必不可少的。經(jīng)過篩選，作者確定了最佳反應(yīng)條件：催化劑為Cu(OTf)2（10 mol％），配體為1,10-Phen（10 mol％），氧化劑為Ag2CO3（2.0 equiv），溶劑為THF（0.20 M）和反應(yīng)溫度為60 ℃。
（圖片來源：ACS Catal.）
在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者考察了烯烴和胺底物的官能團(tuán)兼容性（Scheme 2）。首先，作者研究了環(huán)己基硼酸（3a）與不同取代基取代苯乙烯和胺底物的反應(yīng)情況。結(jié)果顯示，該類碳胺化反應(yīng)能夠兼容多種烯烴底物，無論是給電子基取代、電中性取代基取代，抑或是吸電子基取代，均能以良好的產(chǎn)率得到碳胺化產(chǎn)物。此外，該反應(yīng)同樣適用于芳雜環(huán)乙烯底物（18-20、22和23-24），但產(chǎn)率一般。作者還發(fā)現(xiàn)，1,1-雙取代烯烴與三氟甲氧基苯胺和環(huán)己基硼酸反應(yīng)能以32%的分離產(chǎn)率得到季碳產(chǎn)物25。但對于烷基烯烴，該反應(yīng)并不適用（26-27）。接著，作者又研究了胺底物的適用性。作者發(fā)現(xiàn)，各種芳香族、雜環(huán)和脂肪族取代胺底物均可與3a發(fā)生碳胺化反應(yīng)，以良好的產(chǎn)率得到相應(yīng)產(chǎn)物（19-21）。除此之外，該反應(yīng)還能耐受缺電子胺底物，能以31%-45%的分離產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物（9、16和23）。
隨后，作者繼續(xù)對烷基硼酸底物（3）的反應(yīng)范圍進(jìn)行研究（Scheme 3）。結(jié)果顯示，烷基硼酸底物的應(yīng)用范圍同樣很廣泛，二級環(huán)狀或非環(huán)狀硼酸（28-32）、一級線性或支鏈硼酸（33-37）和含雙鍵或酯基的硼酸底物，均能以良好到優(yōu)異的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物。
（圖片來源：ACS Catal.）
（圖片來源：ACS Catal.）
接下來，作者進(jìn)行了一系列實驗對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了探究（Scheme 4）。首先，作者利用環(huán)己基硼酸（3a）與TEMPO反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)得到TEMPO加成產(chǎn)物（40），說明環(huán)己基硼酸通過單電子氧化產(chǎn)生了環(huán)己基自由基（Scheme 4a）。與此同時，作者還發(fā)現(xiàn)，苯胺的存在對于該加成反應(yīng)的產(chǎn)率有明顯影響，因此推測硼酸和胺之間存在Lewis酸堿相互作用，從而活化C-B鍵使其氧化（Scheme 4b）。接著，作者利用苯胺（2a）與環(huán)己基硼酸（3a）反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)能以30%的產(chǎn)率得到偶聯(lián)產(chǎn)物，由此推測該反應(yīng)存在優(yōu)異的化學(xué)選擇性是由于快速的自由基加成使得偶聯(lián)反應(yīng)不易發(fā)生（Scheme 4c）。最后，為了研究自由基加成步驟的反應(yīng)速度，作者在Ag(I)氧化劑存在下，進(jìn)行了苯乙烯（1a）、苯胺（2a）與己烯硼酸（3a）的反應(yīng)，并以6.6:1的比例分離得到環(huán)化和非環(huán)化產(chǎn)物（42和43）。這表明對烯烴的自由基加成與1-己烯自由基5-exo-trig存在競爭關(guān)系（Scheme 4d）。
（圖片來源：ACS Catal.）
基于上述實驗，作者又對C-N鍵的形成模式進(jìn)行了研究（Scheme 5）。首先，作者利用苯乙烯（1a）與2a和3a反應(yīng)，在沒有Cu(II)催化劑的條件下，沒有觀察到碳胺化產(chǎn)物的生成，說明Cu(II)催化劑對于C-N鍵的生成是至關(guān)重要的。相同條件下，作者將苯乙烯（1a）替換成對甲氧基苯乙烯（1b），但發(fā)現(xiàn)沒有Cu(II)催化劑的存在，依舊能夠以19%的產(chǎn)率得到得到碳胺化產(chǎn)物（4b），說明C-N鍵的生成并不完全依靠催化劑，可能與碳正離子的生成有關(guān)系（Scheme 5a）。為了驗證推測，作者利用手性配體研究了該反應(yīng)的立體化學(xué)，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)以18%的產(chǎn)率得到不對稱產(chǎn)物（4a），但用1b作為烯烴底物時，卻沒有觀察到不對稱產(chǎn)物的生成，這說明產(chǎn)物的生成取決于烯烴底物的電性（Scheme 5b）。
基于上述研究，作者提出反應(yīng)機(jī)理假設(shè)（Scheme 5c）。首先，硼酸底物（3a）通過單電子氧化原位生成烷基自由基，并對1a加成得到共振穩(wěn)定自由基中間體I。接下來，中間體I可能通過Cu或碳正離子介導(dǎo)的通路得到CuIII中間體II或碳正離子中間體III。最后，CuIII中間體II經(jīng)還原消除得到產(chǎn)物4a和CuI復(fù)合物，CuI復(fù)合物則被氧化成CuII中間體；而碳正離子中間體III則與胺捕獲得到目標(biāo)產(chǎn)物4a。
（圖片來源：ACS Catal.）
小結(jié)：Kami L. Hull教授報道了一類由Cu催化的烯烴、胺和烷基硼酸的三組分碳胺化反應(yīng)。該反應(yīng)不僅條件溫和、官能團(tuán)兼容性好以及化學(xué)選擇性好，且可由簡單原料通過該反應(yīng)合成含有芳香雜環(huán)的藥物分子中間體。
