乙酰輔酶Ａ羧化酶(ACC)作為脂肪酸合成代謝第一步反應(yīng)的限速酶和關(guān)鍵酶，在肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝病以及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展等方面起著至關(guān)重要的作用。ACC的抑制主要是通過抑制脂肪酸合成和促進脂肪酸的氧化從而發(fā)揮作用。
ACC存在于胞液中，是一種依賴生物素的變構(gòu)羧化酶，主要催化依賴ATP的乙酰輔酶A (acetyl-CoA)轉(zhuǎn)化為丙二酰輔酶 A (malony CoA)。其結(jié)構(gòu)主要由羰基轉(zhuǎn)移酶域(CT)、生物素羧基載體蛋白(BCCP)和生物素羧化酶域(BC)組成。
迄今為止，雖無小分子ACC抑制劑作為治療藥物上市，但ACC在脂肪代謝方面的突出作用，使其成為尋找新型治療非酒精性脂肪肝病等代謝性疾病和腫瘤的熱門靶點。
時至今日各大制藥公司如Pfizer、Glield、Nimbus、Bayer、Takeda、Boehringer Ingelheim等對該靶點的臨床研究正努力進行中，治療的疾病多涉及肝臟代謝性疾?。∟ASH等）、肥胖、２型糖尿?。═2DM）以及非小細胞肺癌等。
1）Pfizer公司
2003年，Pfizer公司通過計算機高通量篩選得到第１個小分子ACC抑制劑CP610431(1)，并以此為結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到２(CP640186)，此后對螺苯并二氫吡喃酮類ＡＣＣ抑制劑的二氫吡喃酮部分進行了結(jié)構(gòu)拓展，代表性結(jié)構(gòu)如下所示：
2）Nimbus Therapeutics公司
2013年，Nimbus公司通過計算機高通量篩選得到先導化合物13(ND022)，在此結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，進行藥物設(shè)計，優(yōu)化分子與蛋白之間非共價結(jié)合作用力，運用生物電子等排進行元素替換以期獲得良好的類藥性質(zhì)，從而得到化合物14，15和16。
2016年4月，Gliead公司以１２億美元的交易金額收購了Nimbus全資子公司Nimbus Apollo及其旗下在研乙酰輔酶Ａ羧化酶抑制劑的項目，其中就包括化合物14。
3）Bayer公司
早在2002年，Bayer公司就曾公開過兩篇ACC抑制劑的專利，其用途主要用作殺蟲劑或者除草劑。2012-2014年期間，Bayer公司連續(xù)公開４項專利，進一步保護與之前專利具有類似結(jié)構(gòu)類型的ACC抑制劑，其用途涉及脂肪肝、肥胖、糖尿病、高脂血癥以及腫瘤等，代表化合物為17～22。
4) Takeda公司
Takeda公司有關(guān)ACC抑制劑的研發(fā)主要集中在兩類結(jié)構(gòu)，首先是以化合物２(CP640186)為先導化合物，設(shè)計了具有螺內(nèi)酯母核結(jié)構(gòu)的代表性化合物23～25，以及螺吡唑烷二酮類結(jié)構(gòu)的化合物26和27。
此外，Takeda公司進一步拓展了單環(huán)或二環(huán)結(jié)構(gòu)特征的ACC抑制劑，以具有2-氮雜環(huán)丁基-1,３-苯并惡唑結(jié)構(gòu)特征的化合物28為先導化合物，經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究，依次得到的代表性化合物29～32。
5) Taisho公司
2009年，Taisho公司報道了一類ACC雙重抑制劑，該類化合物同樣是以化合物２(CP640186)為先導化合物，得到了代表性化合物37～40。
6）Sanofi Avent 公司
2010年，Sanofi Avent公司首先經(jīng)過高通量篩選，得到化合物41，只表現(xiàn)出微弱的ACC2抑制活性，進一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到活性較好的化合物42?！?/p>
7）Amgen公司
2013年，Amgen公司經(jīng)過高通量篩選得到先導化合物43，進一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到化合物44～46。
8）Boehringer Ingelheim公司
2013年前后，Boehringer Ingelheim公司公開了幾篇ACC抑制劑的相關(guān)專利，代表性化合物47～50。
9）Shionogi公司
2018年Shionogi公司發(fā)現(xiàn)新的烯烴衍生物，作為具有體內(nèi)功效的選擇性乙酰Co羧化酶２抑制劑，其基于AbbottＡ公司報道的專一性的ACC2抑制劑51的結(jié)構(gòu)特點，將炔烴替換為烯烴，得到化合物52，進一步結(jié)構(gòu)修飾得到化合物53。
10）AstraZeneca 公司
2010年，AstraZeneca公司研發(fā)團隊以化合物２(CP640186)為先導化合物，設(shè)計了兩條改造思路：(1) 以其他芳環(huán)，如萘環(huán)、２-苯基喹啉、２-哌嗪喹啉
等代替蒽環(huán)；(2)以環(huán)己基甲基芳磺酰胺替換化合物２中的４-哌啶基哌啶，得到了代表性化合物如54～56。
ACC作為一個傳統(tǒng)靶點，近年來隨著腫瘤、代謝性疾病研究的興起，使該靶點獲得重生。如今，全球有關(guān)ACC抑制劑的在研小分子化合物結(jié)構(gòu)種類廣泛而且研究機構(gòu)頗多（如Pfizer、Nimbus Therapeutics以及Gilead等研發(fā)公司）。
盡管目前尚無此靶點藥物上市，但其作為脂肪酸合成的關(guān)鍵酶和限速酶，其抑制劑在治療代謝性疾病如肥胖、２型糖尿病、非酒精性脂肪肝病、高脂血癥以及腫瘤等方面發(fā)揮著重要作用。
內(nèi)容摘自: 中國藥科大學學報, 2019, 50(3): 25
