NAD(P)H將硫酯還原為硫醇和醇是非核糖體肽合成酶和聚酮合酶參與生物合成中的一個很著名的四電子還原反應(yīng)。通過這一溫和的生物還原條件，多官能化天然醇類產(chǎn)物如myxochelin A 和myxalamid A可以直接獲得（Scheme 1a）。目前將硫酯還原為醇和硫醇的方法仍然很大程度上依賴于化學(xué)計量的氫化物試劑的使用，這不僅會產(chǎn)生大量的廢物，而且由于不飽和官能團可能被過度還原而限制了其在合成中的應(yīng)用。與使用氫化物試劑的傳統(tǒng)還原方法相比，羧酸及其衍生物的氫化反應(yīng)在得到目標還原產(chǎn)物的同時不會產(chǎn)生廢物，是一種可持續(xù)的反應(yīng)策略。近年來，利用氫氣將羧酸、酯類、酰胺等化合物轉(zhuǎn)化為醇或者胺取得了很大的進展。然而，由于巰基的生成可能會阻礙典型的金屬催化氫化體系，巰基酯的催化氫化一直還沒有被報道。
近期，以色列魏茨曼科學(xué)研究所David Milstein課題組報道了在釕-吖啶絡(luò)合物催化下，硫酯直接氫化生成硫醇和醇的反應(yīng)（Scheme 1b）。此外，該體系還可以實現(xiàn)硫代氨基甲酸酯和硫代酰胺的氫化反應(yīng)，證明了其高效性和通用性。該成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c10884）上。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
最近，作者開發(fā)了一種釕-吖啶絡(luò)合物（Scheme 2a，Ru-1），用于催化硫醇和醇的脫氫偶聯(lián)合成硫酯，反應(yīng)生成了唯一的副產(chǎn)物H2。在研究該反應(yīng)時，作者從Ru-1與己硫醇的反應(yīng)中分離出一種釕-硫醇吖啶絡(luò)合物（Ru-3）。有趣的是，Ru-3在1 bar下可以分解出H2，從而在室溫下生成一種氫化硫醇絡(luò)合物（Ru-2）。考慮到氫化硫醇釕絡(luò)合物的易再生性，作者猜想該體系是否能在H2壓力下氫化硫酯。為此，作者進行了初步的實驗，在室溫下將等量的硫酯1a和Ru-1混合在甲苯中。Ru-1全部轉(zhuǎn)化為Ru-3，并在幾個小時內(nèi)生成相應(yīng)的醛，這表明Ru-1有能力還原硫酯（Scheme 2b）。接著，在室溫下用3 bar H2在甲苯中對2當量硫酯1a進行氫化反應(yīng)（Scheme 2c）。令人鼓舞的是，5小時后，硫酯1a消失，生成了醇和硫醇，而Ru-3轉(zhuǎn)化為mer-和fac- Ru-2。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在此基礎(chǔ)上，作者進一步探索了直接以Ru-1為催化劑的氫化實驗條件（Table 1）。實驗表明硫醇的存在只會減緩硫酯轉(zhuǎn)化為醛，而從醛到醇不是決速步驟。為了促進反應(yīng)，作者評估了氫氣壓力和溫度。將H2壓力增加到40 bar，轉(zhuǎn)化率僅略有提高，表明H2壓力不是氫化的關(guān)鍵因素。有趣的是，在20 bar H2下將反應(yīng)加熱至135 ℃，硫酯完全轉(zhuǎn)化，這表明加熱有助于硫醇從釕中心分離（Scheme 3，i）。先前的相關(guān)機理研究顯示，Ru-1可能首先異構(gòu)化為具有空位的fac-Ru-1，這有助于將配位硫酯插入釕氫鍵（Scheme 3，ii，Ⅰ至Ⅱ）。相由于硫醇的存在不影響醛加氫制醇，因此醛加氫過程中可能存在外球過渡態(tài)Ⅲ。在整個過程中，H2的存在保證了從Ru-3再生Ru-H物種（Scheme 3，iii），從而驅(qū)動氫化反應(yīng)。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
為了進一步證明該反應(yīng)的高效性，作者在30 bar H2和150 ℃下放大該反應(yīng)， 5 mmol硫酯1a僅在2小時內(nèi)就完全轉(zhuǎn)化為目標產(chǎn)物（Scheme 4）。隨后，在0.5 mmol規(guī)模下，在20 bar H2和135 ℃下，作者研究了含不同酰基鏈的S-己基硫酯。首先，雙硫酯化合物1b成功地氫化為2當量的己硫醇和己二醇，產(chǎn)率分別為93%和94%。此外，具有叔胺基的硫酯也以優(yōu)異的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的產(chǎn)物（1c）。酯基和三取代烯基在氫化條件下都保持不變，證明了該體系對氫化反應(yīng)具有良好的選擇性（1d和1e）。然而，更容易氫化端烯烴和酮也會發(fā)生在反應(yīng)過程中發(fā)生氫化（1f和1g）。反應(yīng)體系對羰基的空間位阻很敏感，當使用具有大量空間位阻的硫酯1h作為底物時，在150 ℃，40 bar H2下，硫酯的轉(zhuǎn)化率僅為66%。最后，使用苯甲硫醇1i在相同條件下可以優(yōu)良的產(chǎn)率獲得芐醇和己硫醇。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
接下來，作者探索了基于不同硫醇的硫酯（Scheme 5）。較長的硫醇鏈或仲硫醇在最佳條件下，以優(yōu)異的產(chǎn)率生成相應(yīng)的硫醇和醇（1j和1k）。然而，對于基于硫酚的硫酯，需要40 bar H2以確保高轉(zhuǎn)化率（1l）。二硫醇基硫酯1m也能完全氫化。該反應(yīng)對于含有不同官能團的底物都有良好的耐受性（1n和1o）。半胱氨酸衍生的硫酯1p以優(yōu)異的產(chǎn)率和化學(xué)選擇性生成了手性N-乙酰半胱氨酸乙酯。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
因為有機硫化合物廣泛存于在天然產(chǎn)物和藥物中，該反應(yīng)對硫酯的耐受性也激發(fā)了作者對其他有機硫化合物的研究。首先，作者研究了硫代氨基甲酸酯，所有篩選的底物都被有效發(fā)生氫化，生成相應(yīng)的甲酰胺和硫醇。隨后，作者還測試了三種不同類型的硫代酰胺。硫酰胺5a和5b的主要產(chǎn)物是芐基硫醇和胺， 而硫代酰胺5c經(jīng)過加氫脫硫，以88%的產(chǎn)率生成了仲胺。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
小結(jié)：
作者用釕-吖啶絡(luò)合物作催化劑，開發(fā)出前所未有的硫酯催化氫化反應(yīng)，獲得硫醇和醇。該反應(yīng)對酰胺、酯、羧酸、三取代雙鍵等官能團具有很好的耐受性和選擇性。由于所生成的硫醇不會使催化劑失活，催化體系還首次用于硫代氨基甲酸酯和硫代酰胺的氫化反應(yīng)中。
