近日，上海交通大學(xué)藥學(xué)院張翱研究團(tuán)隊與上海藥物研究所繆澤鴻研究團(tuán)隊緊密合作，在靶向類泛素活化酶NEDD8-activating enzyme E1 (NAE)治療腫瘤的小分子抑制劑研究中取得進(jìn)展，該工作發(fā)表在國際知名學(xué)術(shù)期刊Journal of Medicinal Chemistry (2021, 64, 9, 6161 - 6178）。
Figure 1. Design of new NAE inhibitors based on X-ray crystal of MLN4924 with NAE and NEDD8 (PDB: 3GZN).
Figure 2. In vivo activity of compound 26 in cell-derived xenografts.
NEDD8 (neural precursor cell-expressed developmentally downregulated 8)是一種結(jié)構(gòu)上與泛素相似的分子，參與蛋白質(zhì)翻譯后修飾，這一過程被稱為 Neddylation。Neddylation的底物蛋白參與諸如細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、細(xì)胞生長及增殖、信號傳導(dǎo)、DNA修復(fù)及細(xì)胞凋亡等過程。因此，Neddylation異常活化會導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。Neddylation的機(jī)制與泛素化相似，由E1、E2、E3介導(dǎo)一系列酶促反應(yīng)。其中NEDD8 活化酶(NAE) 是Neddylation 過程中的限速酶，也是Neddylation信號通路中的唯一的活化酶，抑制其活性，能夠降低泛素-蛋白酶體系統(tǒng)( UPS) 通路的活性和相關(guān)蛋白的降解，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞生長。因此，NAE已成為抗腫瘤藥物研究的潛在靶標(biāo)。然而，Millennium公司研究的首個進(jìn)入臨床研究的NAE抑制劑Pevonedistat（MLN4924），在急性髓系白血病(AML)或骨髓增生異常綜合征(MDS)病人治療中，單用的總體響應(yīng)率卻僅有17%。因此，研發(fā)活性更高、安全性更好、多結(jié)構(gòu)類型的NAE抑制劑用于臨床研究極為必要。
研究團(tuán)隊以化合物MLN4924為基礎(chǔ)，首先通過骨架躍遷得到與MLN4924 (NAE: IC50 = 0.26 nM, HCT-116: IC50 = 33.9 nM) 活性相當(dāng)、結(jié)構(gòu)新穎的嘧啶并三氮唑類母核化合物 4 (NAE: IC50 = 0.21 nM, HCT-116: IC50 = 43.2 nM)。隨后，系統(tǒng)性優(yōu)化MLN4924與NAE共晶結(jié)構(gòu)的溶劑區(qū)，得到了體內(nèi)外活性與MLN4924相當(dāng)?shù)玃K性質(zhì)得到改善的化合物 26 (T1/2 = 1.36 vs 0.71 h; CL = 16.5 vs 29.7 mL/min/kg; AUClast = 1328 vs 563 h·ng/mL) (Figure 1）。在1 μM濃度下，化合物 26對于468種激酶及突變體無任何抑制作用，顯示優(yōu)異的NAE選擇性?；衔?26能明顯抑制Neddylation信號通路，導(dǎo)致CRL底物蛋白的蓄積?；衔?26的小鼠耐受性好。在結(jié)腸癌HCT-116 (T/C = 0.20) 和人髓性單核細(xì)胞白血病MV-4-11 (T/C = 0.19) 兩種移植瘤模型中，皮下注射130 mg/kg/QD化合物26，均能顯著拮抗腫瘤生長(Figure 2)，顯示出優(yōu)異的進(jìn)一步研究潛力。
本論文的第一作者是張翱課題組聯(lián)培博士生熊朝棟以及上海藥物所抗腫瘤藥理研究團(tuán)隊博士生周麗娜。通訊作者分別為張翱教授以及繆澤鴻研究員和賀金雪研究員。該工作受到國家自然科學(xué)基金、上海交通大學(xué)藥物化學(xué)生物學(xué)及新藥發(fā)現(xiàn)前沿研究實驗室及創(chuàng)新藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)平臺啟動基金等項目的支持。
論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.1c00242
來源：上海交大
