廈門(mén)大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院龔磊教授課題組在有機(jī)可見(jiàn)光催化芳基、烷基氯代物的選擇性氘化研究中取得進(jìn)展，相關(guān)結(jié)果“Organophotocatalytic selective deuterodehalogenation of aryl or alkyl chlorides”于近日發(fā)表于《自然?通訊》（Nat. Commun. 2021, 12, 2894）。
氘代標(biāo)記技術(shù)（deuterium-labeling techniques）在有機(jī)合成、分析化學(xué)、生命科學(xué)、藥物化學(xué)等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。近年來(lái)，隨著氘代藥物的快速興起，發(fā)展經(jīng)濟(jì)高效、生命友好的氘化反應(yīng)已成為化學(xué)家和生物學(xué)家共同關(guān)注的問(wèn)題。傳統(tǒng)氘化反應(yīng)通常需要過(guò)渡金屬催化、苛刻反應(yīng)條件、昂貴氘源等，這些因素對(duì)藥物開(kāi)發(fā)是不利的。此外，有機(jī)氯代物是最常見(jiàn)的合成原料之一，C-Cl鍵在天然產(chǎn)物、藥物及類(lèi)似物中也廣泛存在。人們可以通過(guò)對(duì)C-Cl鍵的選擇性還原氘化在藥物的特定位置引入氘原子，改善其代謝動(dòng)力學(xué)，降低毒性和提高活性。然而，這一目標(biāo)卻因C-Cl鍵還原電勢(shì)高、副反應(yīng)多、反應(yīng)選擇性差等問(wèn)題而難以實(shí)現(xiàn)，特別是未活化C(sp3)-Cl鍵的直接氘化反應(yīng)尚未見(jiàn)報(bào)道。
針對(duì)上述問(wèn)題，課題組發(fā)展了一種共軛芳香胺和烷基二硫醚組成的有機(jī)可見(jiàn)光共催化體系。其中，共軛芳香胺催化劑廉價(jià)易得，激發(fā)態(tài)壽命較長(zhǎng)，還原電勢(shì)高；烷基二硫醚結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單易調(diào)節(jié)，具有好的氘轉(zhuǎn)移效率。在可見(jiàn)光照射、室溫、空氣、DMSO/D2O/甲酸鈉等溫和的反應(yīng)條件和經(jīng)濟(jì)低毒的試劑作用下，成功地實(shí)現(xiàn)了80余種芳基、烷基氯代物的直接脫氯氘化，氘代率最高達(dá)99%，反應(yīng)僅產(chǎn)生CO2、NaCl等副產(chǎn)物。
該方法官能團(tuán)兼容性好，可用于Etofibrate、Nikethamide、Pyriproxifen、Nicoboxil 等十幾種藥物氘代物的合成，其中包括2019年藥物銷(xiāo)售榜排名第46位、前列腺癌治療藥物Zytiga氘代物的克級(jí)制備。此外，該方法可用于部分C(sp2)-H和C(sp3)-H鍵的直接H/D交換，并以此實(shí)現(xiàn)了Doxofyline、Diprophylline、Pentoxifylline、Evodiamine、Dropropizine、 Chomipramine等藥物的選擇性氘代。
本工作是課題組首次在無(wú)過(guò)渡金屬催化可見(jiàn)光可控性反應(yīng)中的嘗試，由龔磊教授指導(dǎo)，實(shí)驗(yàn)由科研助理李延軍（第一作者）和碩士生葉子奇（第二作者）完成，計(jì)算由葉子奇完成，林玉妹老師在論文修改方面提出了寶貴意見(jiàn)，劉艷老師、碩士生張于錳在高分辨質(zhì)譜測(cè)試分析中提供了幫助。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金（22071209、21572184）、“萬(wàn)人計(jì)劃”青年拔尖人才、福建省杰出青年基金（2017J06006）、廈門(mén)大學(xué)南強(qiáng)青年拔尖人才計(jì)劃、廈門(mén)大學(xué)校長(zhǎng)基金（20720190048）等項(xiàng)目支持。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-23255-0
來(lái)源：廈門(mén)大學(xué)
