廈門大學化學化工學院龔磊教授課題組在有機可見光催化芳基、烷基氯代物的選擇性氘化研究中取得進展，相關結果“Organophotocatalytic selective deuterodehalogenation of aryl or alkyl chlorides”于近日發(fā)表于《自然?通訊》（Nat. Commun. 2021, 12, 2894）。
氘代標記技術（deuterium-labeling techniques）在有機合成、分析化學、生命科學、藥物化學等領域應用廣泛。近年來，隨著氘代藥物的快速興起，發(fā)展經濟高效、生命友好的氘化反應已成為化學家和生物學家共同關注的問題。傳統氘化反應通常需要過渡金屬催化、苛刻反應條件、昂貴氘源等，這些因素對藥物開發(fā)是不利的。此外，有機氯代物是最常見的合成原料之一，C-Cl鍵在天然產物、藥物及類似物中也廣泛存在。人們可以通過對C-Cl鍵的選擇性還原氘化在藥物的特定位置引入氘原子，改善其代謝動力學，降低毒性和提高活性。然而，這一目標卻因C-Cl鍵還原電勢高、副反應多、反應選擇性差等問題而難以實現，特別是未活化C(sp3)-Cl鍵的直接氘化反應尚未見報道。
針對上述問題，課題組發(fā)展了一種共軛芳香胺和烷基二硫醚組成的有機可見光共催化體系。其中，共軛芳香胺催化劑廉價易得，激發(fā)態(tài)壽命較長，還原電勢高；烷基二硫醚結構簡單易調節(jié)，具有好的氘轉移效率。在可見光照射、室溫、空氣、DMSO/D2O/甲酸鈉等溫和的反應條件和經濟低毒的試劑作用下，成功地實現了80余種芳基、烷基氯代物的直接脫氯氘化，氘代率最高達99%，反應僅產生CO2、NaCl等副產物。
該方法官能團兼容性好，可用于Etofibrate、Nikethamide、Pyriproxifen、Nicoboxil 等十幾種藥物氘代物的合成，其中包括2019年藥物銷售榜排名第46位、前列腺癌治療藥物Zytiga氘代物的克級制備。此外，該方法可用于部分C(sp2)-H和C(sp3)-H鍵的直接H/D交換，并以此實現了Doxofyline、Diprophylline、Pentoxifylline、Evodiamine、Dropropizine、 Chomipramine等藥物的選擇性氘代。
本工作是課題組首次在無過渡金屬催化可見光可控性反應中的嘗試，由龔磊教授指導，實驗由科研助理李延軍（第一作者）和碩士生葉子奇（第二作者）完成，計算由葉子奇完成，林玉妹老師在論文修改方面提出了寶貴意見，劉艷老師、碩士生張于錳在高分辨質譜測試分析中提供了幫助。研究工作得到國家自然科學基金（22071209、21572184）、“萬人計劃”青年拔尖人才、福建省杰出青年基金（2017J06006）、廈門大學南強青年拔尖人才計劃、廈門大學校長基金（20720190048）等項目支持。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-23255-0
來源：廈門大學
