中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所金屬有機(jī)化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的劉國生課題組發(fā)展了非活性端烯烴的不對稱雙氧化反應(yīng)，其中調(diào)控手性吡啶-噁唑啉配體（Pyox）的位阻來提高金屬鈀對烯烴的活化能力是關(guān)鍵；該反應(yīng)對于各種單取代的烯烴均表現(xiàn)出非常優(yōu)秀的對映體選擇性，為手性1,2-二醇的高效合成提供了新方法。該工作于近日在Nature Catalysis期刊在線發(fā)表（DOI：10.1038/s41929-021-00574-5）。手性1,2-二醇不僅廣泛存在于生物活性分子例如藥物和農(nóng)藥中，而且是合成化學(xué)中重要的合成砌塊。在眾多合成此類化合物的方法中，Sharpless不對稱雙羥化以及手性環(huán)氧化合物的開環(huán)是應(yīng)用最為廣泛的策略。目前，活性烯烴以及多取代非活性烯烴的不對稱雙氧化能夠通過上述反應(yīng)得到優(yōu)秀的對映選擇性，而對于普通烯烴特別是單取代的非活性端烯卻難以得到高對映選擇性。原因在于小位阻的非活性烯烴（例如丙烯，1-丁烯）不具有導(dǎo)向基團(tuán)，并且其較小的位阻使得這類分子的潛手性面難以被手性催化劑識別。但簡單烯烴（如C3-C10）是非常重要的基礎(chǔ)化工產(chǎn)品，其高附加值轉(zhuǎn)化具有非常重要的意義。上海有機(jī)化學(xué)研究所的劉國生課題組長期以來從事烯烴的雙官能團(tuán)化研究（Acc. Chem. Res. 2016, 49, 2413）。近些年重點(diǎn)探索了非活性烯烴的不對稱雙官能團(tuán)化，發(fā)現(xiàn)在Pyox配體中的吡啶C-6位引入大位阻基團(tuán)可以調(diào)高鈀催化劑的親電性，由此發(fā)展了基于Pd(IV)化學(xué)的烯烴分子內(nèi)不對稱胺化等新反應(yīng)（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 7415；Angew. Chem., Int. Ed. 2019, 58, 2392；2020, 59, 2735；2020, 59, 17239）。在此基礎(chǔ)上，他們首次將該鈀催化體系用于探索末端烯烴的不對稱雙氧化反應(yīng)的研究，利用PhI(OAc)2作為氧化劑實(shí)現(xiàn)Pd(II/IV)的催化循環(huán)；但該反應(yīng)存在的如下難題：中性鈀催化劑（如Pd(OAc)2）由于其低催化活性無法實(shí)現(xiàn)烯烴的氧鈀化，而高活性的陽離子鈀催化劑由于其強(qiáng)路易斯酸性能活化PhI(OAc)2，引發(fā)三價(jià)碘參與的背景反應(yīng)；受上述矛盾問題困擾，鈀催化烯烴的不對稱雙氧化反應(yīng)研究一直沒有進(jìn)展。該課題組通過對手性Pyox配體進(jìn)行修飾，完美地解決了這個(gè)問題：在Pyox配體中的吡啶C-6位引入一個(gè)位阻適中的基團(tuán)來提高Pd(OAc)2的催化活性，實(shí)現(xiàn)烯烴的分子間氧鈀化過程，從而避免陽離子鈀的使用，消除了三價(jià)碘的背景反應(yīng)；Pyox中手性噁唑啉可以實(shí)現(xiàn)反應(yīng)的對映選擇性控制。
圖1 鈀催化不對稱雙氧化反應(yīng)
上述反應(yīng)體系具有非常寬廣的底物普適性和官能團(tuán)兼容性，對于各種簡單的烯烴和取代的烯烴都可以得到非常高的對映體選擇性。值得注意的是，最簡單的丙烯和1-丁烯能夠分別以94%和95%的ee值得到雙氧化產(chǎn)物，與經(jīng)典的Sharpless雙羥化（分別為49%和72% ee）形成互補(bǔ)。此外，對于分子內(nèi)多烯烴底物，該體系顯示出對單取代非活性端烯的專一性雙氧化，為多烯烴化合物的高區(qū)域選擇性雙氧化提供了一個(gè)有效的方法。
圖2 多烯烴的高區(qū)域選擇性不對稱雙氧化
機(jī)理研究表明，反應(yīng)是以反式氧鈀化啟動(dòng)，得到的R-Pd(II)被PhI(OAc)2氧化成高價(jià)的R-Pd(IV)，最后經(jīng)過SN2型還原消除得到雙氧化產(chǎn)物，由于配體的位阻作用，最后的還原消除是反應(yīng)的決速步。（來源：上海有機(jī)所）
