通訊單位：Princeton University1. 作者在可見(jiàn)光照射下使用銥光敏劑催化N-羥基鄰苯二甲酰亞胺酯順利實(shí)現(xiàn)親核氟化2. 光敏劑和氧化還原活性酯底物之間的連續(xù)雙電子轉(zhuǎn)移，經(jīng)過(guò)自由基極性交叉過(guò)程形成碳正離子關(guān)鍵中間體3. 該反應(yīng)可以拓展到其他親核反應(yīng)以及放射性氟化反應(yīng)脂肪族有機(jī)氟化合物具有重要的生物學(xué)和物理特性，在藥物，農(nóng)藥和材料中有著廣泛的應(yīng)用，其中最為著名的應(yīng)用則是正電子發(fā)射斷層掃描（PET）放射性示蹤劑。因此，使用親核或親電氟試劑在溫和條件下后期氟官能團(tuán)化一直是化學(xué)家研究的熱門(mén)領(lǐng)域。圖1 親核氟化反應(yīng)綜述（圖片來(lái)源：J.Am. Chem. Soc.）考慮到成本，官能團(tuán)兼容性以及對(duì)放射性氟化的適用性等原因，研究人員一直在尋找更為溫和的親核氟化策略制備烷基氟化物。在多數(shù)已發(fā)展的方法學(xué)中，C(sp3)-F鍵的形成通常遵循SN2機(jī)制，因此產(chǎn)物僅限于活化或位阻較小的脂肪族氟化物（圖1A）。實(shí)際上，對(duì)于SN2反應(yīng)更核心的限制在于氟離子的低親核性和強(qiáng)堿性，這將加速競(jìng)爭(zhēng)性的消除反應(yīng)。通過(guò)碳正離子中間體（SN1機(jī)理）進(jìn)行的逐步親核氟化反應(yīng)為烷基氟化物的合成提供了新的選擇，人們因此能夠合成未活化和大位阻的脂肪族氟化物。但是，碳正離子中間體的產(chǎn)生通常需要苛刻的Br?nsted或Lewis酸性條件，這圖1B）。為了攻克這些難題，科研人員最近發(fā)展了在非酸性條件下產(chǎn)生碳正離子的新策略。Knowles課題組介紹了一種方法，該方法是在TEMPO衍生的烷氧基胺底物氧化后，進(jìn)一步裂解獲得碳正離子中間體。盡管各種各樣的親核試劑均與該方法兼容，但美中不足的是該方法無(wú)法實(shí)現(xiàn)親核氟化（圖1C）。Baran實(shí)驗(yàn)室報(bào)道了一種用電化學(xué)方法從易得的羧酸中生成碳正離子的方法（圖1D），該方法可與醇類(lèi)親核試劑反應(yīng)獲得廣泛的大位阻醚類(lèi)化合物，并給出了與KF反應(yīng)得到四個(gè)烷基氟化物的實(shí)例，但是他們并沒(méi)有報(bào)道放射性氟化的產(chǎn)物。作者希望能通過(guò)自由基-極性交換反應(yīng)將N-羥基鄰苯二甲酰亞胺酯中生成自由基轉(zhuǎn)化為碳正離子（圖1E），進(jìn)而實(shí)現(xiàn)親核氟化。他們選擇氧化還原活性酯作為底物，這類(lèi)底物可以通過(guò)單電子還原脫羧并釋放非親核離去基團(tuán)而，可作為烷基自由基的前體。圖2 反應(yīng)條件優(yōu)化表（圖片來(lái)源：J.Am. Chem. Soc.）作者從甲氧萘丙酸衍生N-羥基鄰苯二甲酰亞胺酯（圖2,化合物1）開(kāi)始研究，因?yàn)檫@類(lèi)富電子芳烴在有外源性氧化劑存在的方法學(xué)中是較難兼容的。在34 W藍(lán)光照射下，利用1 mol％的光敏劑3和3當(dāng)量的Et3N·3HF能幾乎定量地將化合物1轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物（圖2，條目1）。黑暗或光催化劑確實(shí)的條件都將完全抑制反應(yīng)（圖2，條目2和3）。通過(guò)篩選發(fā)現(xiàn)，光敏劑3為最合適的光敏劑，DCM是該反應(yīng)的最佳溶劑作者還發(fā)現(xiàn)了使用KF/HFIP代替Et3N·3HF可以觀察到痕量產(chǎn)物，這暗示了放射性親核氟化的可能性。最后，作者發(fā)現(xiàn)在幾乎不影響產(chǎn)率的前提下，該反應(yīng)可以輕松放大至4 mmol （圖2，條目11），光催化劑的負(fù)載量可以降低至0.0625mol％。這些數(shù)據(jù)都證明了該方法的實(shí)用性，并且這么低的催化劑負(fù)載量暗示了單分子反應(yīng)機(jī)理。圖3 反應(yīng)底物適用性研究（圖片來(lái)源：J.Am. Chem. Soc.）作者利用優(yōu)化的條件進(jìn)一步測(cè)試了底物的適用性。他們發(fā)現(xiàn)可以以良好或優(yōu)異的收率獲得各種伯芐基氟化物（圖3），像二惡唑，芐基保護(hù)的苯酚和硫醚這類(lèi)難以在氧化性條件下兼容的底物也可以很好參與轉(zhuǎn)化。但是缺電子底物的產(chǎn)率較低，這可能是因?yàn)槲娮尤〈固甲杂苫趸^(guò)程變得更為困難。自由基對(duì)陽(yáng)離子的取代作用是不利的。帶有氯，溴，碘，疊氮等官能團(tuán)的底物也能很好地參與反應(yīng)，并可以進(jìn)一步參與交叉偶聯(lián)或者Click反應(yīng)。該方法學(xué)不僅能實(shí)現(xiàn)氧原子和硫原子的α氟化，還可以實(shí)現(xiàn)三級(jí)碳的親核氟化。圖4 可能的反應(yīng)機(jī)理循環(huán)（圖片來(lái)源：J.Am. Chem. Soc.）熒光淬滅實(shí)驗(yàn)證明了激發(fā)態(tài)光敏劑3（E1/2*= -1.28 V vs SCE）與N-羥基鄰苯二甲酰亞胺酯A發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移（SET）（~ -1.3 V vs SCE）（圖4），得到自由基中間體B（對(duì)于一級(jí)芐基，E1/2ox<0.73 V vs SCE，對(duì)于三級(jí)碳底物，E1/2ox= 0.09 V vs SCE）和氧化光催化劑3+（IrIV / IrIII E1/2 = 0.94 Vvs SCE），兩個(gè)物種進(jìn)一步反應(yīng)，得到了碳正離子C。最后，碳正離子被氟離子捕獲，得到烷基氟化物D。圖5 自由基和碳正離子中間體捕獲實(shí)驗(yàn)（圖片來(lái)源：J.Am. Chem. Soc.）作者分別進(jìn)行了三種自由基捕獲實(shí)驗(yàn)，TEMPO直接抑制了轉(zhuǎn)化，并在質(zhì)譜中觀察到TEMPO加成產(chǎn)物（圖5）；在丙烯酸甲酯的存在下，觀察到自由基加成產(chǎn)物43，以及氟化產(chǎn)物物30，但未得到三組分加成的產(chǎn)物；另外苯乙烯存在下可以得到新的氟化產(chǎn)物44。為了驗(yàn)證碳正離子中間體的存在，作者嘗試了其他親核試劑并發(fā)現(xiàn)均可參與脫羧取代反應(yīng)。一系列親核試劑的廣泛兼容性暗示了碳正離子的中間體的存在，并證明了該策略的普遍性。圖6 放射性親核氟化反應(yīng)條件篩選表（圖片來(lái)源：J.Am. Chem. Soc.）為了實(shí)現(xiàn)放射性氟化反應(yīng)，作者選擇在乙腈中進(jìn)行脫羧氟化，以避免二氯甲烷的任何潛在臨床問(wèn)題。使用K18F/Krypto?x[2.2.2]組合作為氟源，作者發(fā)現(xiàn)Ir(F-ppy)3光敏劑表現(xiàn)更為優(yōu)異（圖6，條目1和4-7）。在最佳條件下，反應(yīng)在2分鐘內(nèi)即可以62％的放射化學(xué)轉(zhuǎn)化率（RCC）生成目標(biāo)產(chǎn)物（圖6，條目8）。圖7 放射性親核氟化反應(yīng)應(yīng)用（圖片來(lái)源：J.Am. Chem. Soc.）對(duì)于傳統(tǒng)方法很難難以獲得的產(chǎn)物，作者用他們的方法進(jìn)行了簡(jiǎn)單的嘗試（圖7）。他們以9±2％，42％±15％RCC分別獲得了二甲苯氧庚酸和核糖類(lèi)似物的放射性氟化產(chǎn)物 30，34。結(jié)語(yǔ)：Doyle課題組發(fā)展了一種光催化親核氟化的方法，該方法關(guān)鍵在于自由基極性交叉反應(yīng)形成碳正離子中間體。該方法還可以拓展到O，S親核試劑和放射性氟化，從而實(shí)現(xiàn)生物活性分子的放射性氟化。
Eric W. Webb. et al. Nucleophilic (Radio)Fluorination of Redox-Active Esters via Radical-Polar Crossover Enabled by Photoredox Catalysis. J. Am. Chem. Soc. 2020,
DOI: 10.1021/jacs.0c03125https://doi.org/10.1021/jacs.0c03125
