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三氟甲硫基（CF₃S）具有較強(qiáng)的吸電子性及親脂性，在分子中引入三氟甲硫基往往會取得一些有益的結(jié)果，含三氟甲硫基化合物在藥物、農(nóng)藥以及材料等領(lǐng)域應(yīng)用廣闊。三氟甲硫基化反應(yīng)是繼三氟甲基化反應(yīng)后的又一重要研究課題，從逆合成分析的角度看，合成三氟甲硫基化合物的方法主要有三類：鹵素交換法、硫三氟甲基化法和三氟甲硫基化，鹵素交換和硫三氟甲基化都是間接的方法。

間接法

鹵素交換法即先合成三鹵甲硫化合物，再進(jìn)行氟鹵交換反應(yīng)。

早期，工業(yè)化生產(chǎn)三氟甲硫基芳烴主要使用兩步法，甲基芳基硫醚在光照下氯化，再用SbF₃/HF等將其轉(zhuǎn)化為三氟甲硫基（Swarts 反應(yīng)），在實(shí)驗(yàn)室，可以廉價(jià)易得的Et₃N/HF代替SbF₃/HF。盡管這類反應(yīng)路線成熟、成本低，但其苛刻的反應(yīng)條件大大限制了底物范圍。

在十九世紀(jì)八十年代，氯化步驟可以用親核反應(yīng)替代。二溴二氟甲烷和一溴一氯二氟甲烷是大宗的工業(yè)原料，在之前被廣泛用于滅火劑，由于會破壞臭氧層，已被蒙特利爾協(xié)定禁用。而硫醇在堿性條件下，可與其反應(yīng)得到二氟一溴甲硫基產(chǎn)物，再發(fā)生氟鹵交換得到三氟甲硫基產(chǎn)物。

此外，利用氯仿也能做三氯甲硫基化反應(yīng)，氯仿在強(qiáng)堿性條件下生成的三氯甲基負(fù)離子不穩(wěn)定，極易轉(zhuǎn)化為二氯卡賓（Reimer-Tiemann 反應(yīng)），但三氯甲基與RSCN反應(yīng)速度十分快，可以對其親核進(jìn)攻，得到三氯甲硫基產(chǎn)物。

近些年發(fā)展很多硫三氟甲基化方法，主要有三類：自由基三氟甲基化、親核三氟甲基化和親電三氟甲基化。

1、自由基三氟甲基化

三氟甲基化反應(yīng)都是圍繞三氟甲基化試劑進(jìn)行的，常見的自由基三氟甲基化試劑有CF₃I、CF₃SO₂Na、CF₃Br等。此外，親電試劑Umemoto試劑、Togni試劑也可作為CF₃自由基來源。

三氟碘甲烷（CF₃I）最早被用于自由基三氟甲基化反應(yīng)，引發(fā)方式主要有光活化和化學(xué)活化兩種。

CF₃Br在還原劑作用下，得到一個(gè)電子轉(zhuǎn)化為自由基負(fù)離子，再異裂成溴負(fù)離子和CF₃自由基。

三氟亞磺酸鈉又稱Langlois試劑，在氧化劑（Cu⁺TBHP最常見）作用下可以脫去SO₂得到CF₃自由基。

2、親電三氟甲基化

硫的親電三氟甲基化反應(yīng)主要圍繞Umemoto試劑和Togni試劑兩大親電試劑進(jìn)行。

3、親核三氟甲基化

自由基三氟甲基化反應(yīng)活性高，反應(yīng)的選擇性較難控制，親電三氟甲基化試劑價(jià)格貴，目前應(yīng)用最多的是親核三氟甲基化反應(yīng)。

最常用的親核三氟甲基化試劑是TMSCF₃，具體可查相關(guān)文獻(xiàn)，下圖主要對非TMSCF₃硫親核三氟甲基化方法進(jìn)行了總結(jié)。

直接法

在二十世紀(jì)之前，三氟甲硫基的引入方法大部分屬于間接方法，但這些方法大多需要預(yù)官能團(tuán)化，反應(yīng)需多步。進(jìn)入21世紀(jì)后, 直接三氟甲硫基化反應(yīng)成為近年來的研究熱點(diǎn)。

親核型的三氟甲硫基化試劑主要包含金屬類與非金屬類兩種。

金屬類試劑中三氟甲硫基亞銅(I)(CuSCF₃)和三氟甲硫銀(AgSCF₃)的應(yīng)用最為廣泛。

CuSCF₃可以與鹵代烷烴、烯丙基溴、炔丙基溴、芳基重氮鹽以及芳基鹵代物等親電試劑反應(yīng)。

CuSCF₃在空氣中容易變質(zhì), 而且制備比較困難，所以一般現(xiàn)場制備，2013年, 福州大學(xué)的翁志強(qiáng)課題組成功制備出了空氣中穩(wěn)定的金屬絡(luò)合物[(bpy)Cu(SCF₃)]。

AgSCF₃在親核三氟甲硫基化反應(yīng)中也有著十分廣泛的應(yīng)用，與CuSCF₃不同，AgSCF₃制備容易, 穩(wěn)定無毒。

CF₃^-/S₈體系是引入三氟甲硫基的一種重要方法，S₈為一八元環(huán)結(jié)構(gòu)，CF₃-先進(jìn)攻其中的一個(gè)硫，環(huán)打開得到CF₃S-S₇^-，CF₃-繼續(xù)進(jìn)攻CF₃S相連的硫原子，離去CF₃S^-，得到CF₃S-S₆^-，周而復(fù)始，一分子S₈可以與八分子CF₃^-反應(yīng)得到八分子CF₃S^-。利用這一思路可以實(shí)現(xiàn)各類底物的三氟甲硫基化反應(yīng)。

三氟甲硫醇（CF₃SH）最早用于自由基三氟甲硫基化反應(yīng)，在光引發(fā)下，可以實(shí)現(xiàn)CF₃SH對含氟烯烴的自由基加成反應(yīng)。

三氟甲硫銀（AgSCF₃）也可作為自由基三氟甲硫基化試劑，2014 年, 中科大的王細(xì)勝課題組發(fā)展了銀參與的活化烯烴的自由基三氟甲硫基雙官能團(tuán)化反應(yīng)。

一些親電三氟甲硫基試劑也可作為自由基三氟甲基化試劑。

CF₃SCl是最早的親電三氟甲硫基化試劑，盡管存在著低沸點(diǎn)、毒性高、反應(yīng)條件苛刻等特點(diǎn)，但由于缺乏相應(yīng)的親電三氟甲硫基化試劑，在 20世紀(jì)60年代至 90 年代之間, CF₃SCl 與眾多的富電子底物的親電反應(yīng)被廣泛研究。

近些年了，發(fā)展了各種親電三氟甲硫基試劑，下面一一進(jìn)行介紹。

1、N-三氟甲硫基苯胺（Billard試劑）

2008 年, Billard和 Langlois等人利用三氟甲基三甲基硅烷(TMSCF₃)、二乙氨基三氟化硫(DAST)和苯胺反應(yīng), 合成了一類新型的親電三氟甲硫基化試劑 N-三氟甲硫基苯胺[PhN(R)SCF₃]。

Billard試劑可以與各種親核試劑反應(yīng)。

2、N-三氟甲硫基鄰苯二甲酰亞胺（Munavalli試劑）

2000 年, Munavalli 等用鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽與 CF₃SCl 反應(yīng)制備了N-三氟甲硫基鄰苯二甲酰亞胺，該試劑的合成及與親核試劑的反應(yīng)見下圖。

3、N-三氟甲硫基鄰苯甲?；酋啺罚?/span>Shen試劑）

2014 年, 中科院上海有機(jī)所的沈其龍老師課題組合成了基于糖精分子設(shè)計(jì)的新型親電三氟甲硫基化試劑——N-三氟甲硫基鄰苯甲酰磺酰亞胺。該試劑活性十分高， 可以在溫和的條件下與眾多親核試劑發(fā)生反應(yīng), 如醇、硫醇、胺、富電子的芳烴、醛、酮以及末端炔烴等都能以良好的產(chǎn)率得到相應(yīng)的三氟甲硫基化產(chǎn)物。

2013年, 上海有機(jī)所呂龍和沈其龍課題組在Togni 試劑的啟發(fā)下,合成了一種“CF₃S-Togni試劑”用于親電三氟甲硫基化反應(yīng)。后來Buchwald課題組通過單晶衍射實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)三氟甲硫基并不在碘上，而與氧原子相連，該試劑可以與各類親核試劑反應(yīng)。（題外話：關(guān)于該試劑的單晶十分難得到，Buchwald課題組通過Fujita等人發(fā)展的晶體海綿技術(shù)得到了單晶。）

4、三氟甲磺?；邇r(jià)碘葉立德試劑（Shibata試劑）

2013 年, Shibata課題組報(bào)道了一種三氟甲磺?；邇r(jià)碘葉立德試劑. 該試劑在催化量CuCl作用下, 該試劑能夠與多種類型的親核試劑(如烯胺、硼酸、烯醇硅醚、富電子芳烴等)反應(yīng)得到三氟甲基硫醚化合物。

三氟甲硫基的引入在過去幾年引起了極大的關(guān)注，各種新試劑、新方法蓬勃發(fā)展，但研究熱潮已經(jīng)過去。原因有二，第一、引入三氟甲硫基的方法已經(jīng)很多，發(fā)展新試劑、新方法對三氟甲硫基化學(xué)的發(fā)展已經(jīng)失去了革命性的意義；第二、三氟甲硫基親脂性過強(qiáng)，在藥物分子中應(yīng)用越來越局限。筆者認(rèn)為未來應(yīng)多關(guān)注三氟甲硫基分子的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)該類化合物的新功能、新用途。另外，三氟甲氧基的引入在目前仍存在巨大的挑戰(zhàn)，三氟甲氧基和三氟甲硫基在某些方面具有相似些，可以借鑒三氟甲硫基化學(xué)來設(shè)計(jì)三氟甲氧基新試劑、新反應(yīng)。

參考資料：

[1] Zhang Ke, Xu Xiuhua, Qing Fengling. Recent Advances of Direct Trifluoromethylthiolation[J]. Chin. J. Org. Chem., 2015, 35(3): 556-569.

[2] Modern Synthesis Processes and Reactivity of Fluorinated Compounds. Progress in Fluorine Science