今天給大家分享一篇最近發(fā)表在ACS Macro Lett.上的研究進(jìn)展，題為：Facile Synthesis of Rapidly Degrading PEG-Based Thiol-Norbornene Hydrogels。該工作的通訊作者是來(lái)自Indiana University-Purdue University Indianapolis的Chien-Chi Lin。
聚乙二醇（PEG）基水凝膠具有優(yōu)異的生物相容性、可調(diào)的理化性質(zhì)和適應(yīng)性的交聯(lián)機(jī)制，在組織工程和生物制造中得到了廣泛的應(yīng)用。PEG基水凝膠通過(guò)鏈末端丙烯酸酯、降冰片烯及馬來(lái)酰亞胺等官能團(tuán)的反應(yīng)交聯(lián)形成。為使水凝膠可通過(guò)水解的方式降解，通常將聚乳酸等可降解聚合物與官能化的PEG共聚，或是引入具有不同水解敏感性的含酯交聯(lián)劑。
在各種交聯(lián)方法中，通過(guò)巰基和降冰片烯（NB）光聚合制備的PEG基水凝膠被越來(lái)越多地應(yīng)用于藥物遞送和組織工程當(dāng)中。多臂PEG降冰片烯可通過(guò)與多功能巰基交聯(lián)劑經(jīng)由紫外光、可見光或酶促反應(yīng)引發(fā)巰基-降冰片烯自由基反應(yīng)，交聯(lián)為理想的網(wǎng)絡(luò)。在之前的研究中，通常通過(guò)降冰片烯酸與PEG羥基或PEG胺反應(yīng)生成酯鍵或酰胺鍵，實(shí)現(xiàn)NB基團(tuán)的功能化，制備PEG-降冰片烯（PEGNB）大分子單體。相比來(lái)說(shuō)，由對(duì)水解穩(wěn)定性差的PEG-酯鍵-NB交聯(lián)形成的水凝膠更能夠促進(jìn)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的存活、增殖和擴(kuò)散。
此前，為了由Steglich酯化反應(yīng)制備水解不穩(wěn)定的PEG-NB，需通過(guò)圖1A-I中的繁瑣步驟。同時(shí)，還存在取代度低、反應(yīng)耗時(shí)長(zhǎng)（約5 d）、降冰片烯酸氣味刺鼻等問(wèn)題，這極大地限制了PEGNB大分子單體的廣泛應(yīng)用。
圖1. PEGNBCA水凝膠的合成和表征
因此，作者提出了一種基于降冰片烯碳酸酐（CA）的簡(jiǎn)便合成策略（圖1A-II），在DMAP催化下即可向多臂PEG羥基上引入降冰片烯，得到大分子單體PEGNBCA。反應(yīng)取代度高，無(wú)需防臭操作，且將合成時(shí)間從5 d縮短至2 d。
隨后作者測(cè)試了巰基-降冰片烯的光凝膠化過(guò)程（圖1B）。結(jié)果表明，該過(guò)程凝膠化速度極快（約10 s，圖1C）；然而，與傳統(tǒng)PEGNB交聯(lián)水凝膠相比，PEGNBCA交聯(lián)的水凝膠在同等聚合物含量下剪切模量始終較低（圖1D），表明PEGNBCA與巰基的反應(yīng)效率較低，這可能是因?yàn)轭~外的羧基降低了局部pH值。接著作者對(duì)比了兩種水凝膠的降解過(guò)程。如圖2B所示，4 wt%的PEGNB-DTT水凝膠在培養(yǎng)8天后部分降解，而由PEGNBCA交聯(lián)的水凝膠降解速度比前者快得多。
圖2. PEGNB/PEGNBCA水凝膠的水解降解
同時(shí)，PEGNBCA水凝膠也表現(xiàn)出優(yōu)異的細(xì)胞相容性，有望應(yīng)用于多種細(xì)胞的原位封裝。其結(jié)構(gòu)中額外的羧酸還可與多巴胺、酪胺、異丙胺等含胺分子進(jìn)行二次結(jié)合（圖3，PEGNB-X），結(jié)合后并不影響水凝膠的交聯(lián)效率，且使酯鍵穩(wěn)定性大大降低，水解速率加快。同時(shí)，通過(guò)與不同的交聯(lián)劑交聯(lián)，在固定PEGNB總含量的基礎(chǔ)上混合PEGNB-X和PEGNBCA，可精確調(diào)節(jié)水凝膠的降解速率。
圖3. PEGNB-X的合成
綜上所述，作者提出了一種通過(guò)碳酸酐合成降冰片烯功能化PEG的簡(jiǎn)便方案，該方案消除了使用降冰片酸的強(qiáng)烈刺激性氣味，同時(shí)，PEGNBCA額外的羧基還可進(jìn)一步與氨基反應(yīng)，得到PEGNB-X大分子單體。PEGNBCA和PEGNB-X易被二硫醇交聯(lián)成為巰基-降冰片烯水凝膠，實(shí)現(xiàn)快速且可調(diào)的水解降解過(guò)程；同時(shí)，其具有較好的細(xì)胞相容性，為組織工程應(yīng)用提供了機(jī)會(huì)。
作 者：LCY 審 校：ZZC
DOI: 10.1021/acsmacrolett.1c00056
Link: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsmacrolett.1c00056
