氨基是一類非常重要的官能團，廣泛存在于許多藥物分子中。雖然極其重要，但是能夠高效合成胺類結(jié)構(gòu)的反應卻極其有限。發(fā)展條件溫和、高效的新方法仍然是一個非常重要的研究課題。在有機化學中，Mannich反應能夠用來合成b位含有氨基的羰基化合物，該反應需要一個不能進行烯醇化的醛與二級胺反應先生成亞胺，隨后另外一分子能夠進行烯醇化的羰基化合物對亞胺進行親核加成。該反應的關(guān)鍵點是與二級胺反應的醛不能具有α氫，否則生成的中間體會是烯胺而并非亞胺。由于烯胺并不具有親電性，所以不能進行隨后的反應（圖一，a），這個因素大大限制了Mannich反應的使用范圍。在此背景下，上海交通大學孫占奎課題組報道了一種通過自由基中間體實現(xiàn)含α氫的醛參與的Mannich反應。該工作近期以“Three-component radical homo Mannich reaction”為題發(fā)表在Nat. Commun. 上（DOI: 10.1038/s41467-021-21303-3）。
圖一：該工作的研究背景。
（圖片來源：Nat. Commun.）
作者的核心思路來源于缺電子自由基對富電子烯胺的加成反應。作者設(shè)想，既然具有α氫的醛可以與二級胺生成烯胺，而烯胺是富電子烯烴，那么當把另外一分子羰基化合物轉(zhuǎn)化為α羰基自由基時，該缺電子的α羰基自由基就會與富電子的烯胺雙鍵進行加成反應，從而形成新的碳碳鍵（圖一，b）。所以，接下來的關(guān)鍵就是如何實現(xiàn)α羰基自由基的生成。作者提出了一個利用羰基硫化物作為a羰基自由基前體的策略（圖一，c）。通過光照，叔丁基過氧化物可以均裂產(chǎn)生叔丁氧基自由基。叔丁氧基自由基活性極高，可以與硫醇反應產(chǎn)生硫自由基。隨后，硫自由基會被三苯基磷捕捉。由于硫磷雙鍵鍵能極高，硫自由基會與三苯基磷進行反應生成三苯基硫磷和α羰基自由基。隨后該α羰基自由基與原位生成的亞胺進行自由基加成生成目標碳碳單鍵。加成的自由基中間體會與另外一分子硫醇化合物進行氫原子轉(zhuǎn)移反應，生成最終目標產(chǎn)物和硫自由基，同時該硫自由基可以參與下一個鏈反應。
在確定了研究思路后，作者隨后開始了反應條件的優(yōu)化（圖二，a）。經(jīng)過一系列條件的摸索，作者發(fā)現(xiàn)，當使用底物1、2、3為模板底物，二氯甲烷為溶劑，在分子篩存在及可見光照射下，10小時后目標產(chǎn)物4的收率為91%。對照反應表明，過氧化物、三苯基磷及可見光照射三者都必須同時具備。在確定了最優(yōu)條件后，作者首先進行了二級胺底物范圍的研究（圖二，b和c）。結(jié)果表明，不同的二級胺都能兼容該反應。二級胺可以包含不同的官能團，同時也可以為鏈狀或者環(huán)狀結(jié)構(gòu)，具有一定的普適性。在確定了二級胺的底物范圍后，作者把目光轉(zhuǎn)向了醛和硫醇底物范圍的研究。概括來說，各種各樣的醛都能被兼容（圖三，a）；對于硫醇的底物范圍，羰基化合物可以為酯、酰胺及酮，但是當α位為三級碳原子時，反應似乎不能兼容（圖三，b）。總的來說，該反應能兼容常見的官能團及雜原子，顯示了該反應的應用價值，這對傳統(tǒng)Mannich反應是一個非常重要的補充。
圖二：二級胺的底物范圍。
（圖片來源：Nat. Commun.）
圖三：醛基硫醇的底物范圍。
（圖片來源：Nat. Commun.）
在研究了反應的底物范圍后，作者進一步摸索了反應的合成應用價值。作者首先用該方法對于復雜藥物分子進行了后期衍生化（圖四，a）；隨后，他們又用該方法合成了藥物分子haloperidol的類似物，顯示了該方法在藥物化學領(lǐng)域的潛在應用價值（圖四，b）；最后，他們進行了放大規(guī)模實驗：在15 mmol量級基礎(chǔ)上，目標反應產(chǎn)物的收率為86%（圖四，c）。
圖四：合成應用。
（圖片來源：Nat. Commun.）
為了進一步研究反應機理，作者進行了以下的機理初步探索。首先，作者合成了烯胺化合物，用該化合物與硫醇在標準條件下反應，結(jié)果以88%的收率得到了加成產(chǎn)物。該對照實驗支持了三組分反應中醛和二級胺原位生成烯胺的機理假設(shè)（圖五，a）。隨后，作者進行了氘代實驗：通過向反應中添加重水，反應產(chǎn)物中被引入了90%的D原子。由于硫醇中的活性氫可以與重水進行快速的質(zhì)子交換，所以該實驗也就支持了反應生成的自由基中間體與硫醇的氫原子進行氫轉(zhuǎn)移參與鏈增長的假設(shè)（圖五，b）。
圖五：反應機理研究。
（圖片來源：Nat. Commun.）
總結(jié)：
在這篇文章中，作者報道了一個三組分合成三級胺的自由基加成反應。該反應利用常見的二級胺、醛和α羰基硫醇為原料，通過三苯基膦作為拔硫添加劑實現(xiàn)了三級胺的生成。該反應條件溫和，底物官能團兼容性好，對經(jīng)典Mannich反應是一個非常重要的補充。考慮到這些優(yōu)點，可以預見，該反應在三級胺合成領(lǐng)域?qū)〉脧V泛應用。
