導(dǎo)語 烯丙基芳香化合物廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥用化合物中，具有多樣反應(yīng)性的烯丙基為多種官能團的獲取提供了有效手段，因此開發(fā)高效的芳烴烯丙基化反應(yīng)一直受到廣泛的關(guān)注。而現(xiàn)有的芳烴烯丙基化反應(yīng)往往受限于底物的特殊性以及需要預(yù)官能團化，簡單芳烴選擇性地直接烯丙基化仍然具有較大挑戰(zhàn)。近日，四川大學(xué)夏瑩研究員課題組發(fā)現(xiàn)具有較高親電性的氟代烯丙基銠金屬物種能在相對溫和條件下實現(xiàn)簡單芳烴的直接碳?xì)滏I烯丙基化反應(yīng)。相關(guān)成果發(fā)表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202016258）。
夏瑩研究員課題組簡介 夏瑩課題組成立于2019年10月，依托于四川大學(xué)華西生物治療國家重點實驗室和華西公共衛(wèi)生學(xué)院/華西第四醫(yī)院。研究方向為過渡金屬催化的有機合成方法學(xué)以及在藥物骨架分子合成中的應(yīng)用，包括小環(huán)化合物的轉(zhuǎn)化、不對稱催化、小分子藥物的設(shè)計與合成、生物檢測等。課題組目前有博士后1名、博士研究生1名、碩士研究生4名、本科生1名、研究助理1名。
夏瑩研究員簡介 夏瑩，四川大學(xué)華西生物治療國家重點實驗室和華西公共衛(wèi)生學(xué)院/華西第四醫(yī)院研究員、博士生導(dǎo)師，公共衛(wèi)生與預(yù)防醫(yī)學(xué)實驗中心主任。2010年本科畢業(yè)于北京理工大學(xué)。2010年至2015年在北京大學(xué)王劍波教授、張艷教授課題組攻讀博士學(xué)位。2015年至2019年先后在美國德州大學(xué)奧斯汀分校和芝加哥大學(xué)Guangbin Dong（董廣彬）教授課題組從事博士后研究工作。2019年加入四川大學(xué)開展獨立研究工作。
前沿科研成果 銠催化簡單芳烴直接烯丙基化反應(yīng) 烯丙基芳香化合物廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥用化合物中，其合成方法一直受到廣泛的關(guān)注。傳統(tǒng)方法包括傅-克烯丙基化和芳基鹵化物與烯丙基試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，為烯丙基芳香化合物的合成提供了可靠工具。然而，這些反應(yīng)局限于富電子底物和較低的區(qū)域選擇性，或者需要使用預(yù)官能團化的偶聯(lián)試劑。近年來，導(dǎo)向基團促進(jìn)過渡金屬催化的芳烴鄰位或間位碳?xì)滏I烯丙基化反應(yīng)和過渡金屬催化多氟芳烴的直接烯丙基化反應(yīng)得到了充分的發(fā)展。這些方法能有效應(yīng)用于含導(dǎo)向基的芳烴和多氟芳烴，而溫和條件下簡單芳烴的選擇性直接烯丙基化仍具有挑戰(zhàn)性。 另一方面，過渡金屬催化的碳碳鍵活化能夠產(chǎn)生活性較高的碳金屬物種，因其易于發(fā)生多種轉(zhuǎn)化一直受到人們的關(guān)注。得益于較高環(huán)張力的特性，環(huán)丙烷衍生物是碳碳鍵活化的理想底物。例如，傅堯課題組利用二氟環(huán)丙烷在鈀催化下經(jīng)過碳碳鍵活化和碳氟鍵活化得到烯丙基鈀物種并與親核試劑發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)（Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 8231）。夏瑩課題組發(fā)現(xiàn)，得益于氟是電負(fù)性最大的原子，二氟環(huán)丙烷在銠催化下產(chǎn)生的氟代烯丙基銠金屬物種具有高度的親電性，能在溫和條件下實現(xiàn)簡單芳烴的烯丙基化，底物范圍包括富電子和缺電子的芳烴（圖1）。 圖1. 研究背景介紹 （來源：Angew. Chem. Int. Ed.） 作者考察了不同的銠催化劑前體、配體、銀鹽和溶劑，發(fā)現(xiàn)銀鹽在此反應(yīng)中僅作為食鹵劑且未參與催化循環(huán)。經(jīng)過條件篩選，反應(yīng)在最優(yōu)條件下以86%的產(chǎn)率和19/1的對位/鄰位選擇性得到對應(yīng)產(chǎn)物。通過考察其底物適用范圍，作者發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)具有良好的底物兼容性和較高的區(qū)域選擇性，不僅能夠兼容多種官能團化的芳基二氟環(huán)丙烷，也能有效地兼容烷基和苯乙烯基二氟環(huán)丙烷。作者通過芳香化合物的底物普適性研究發(fā)現(xiàn)，富電子芳香化合物如烷基苯類、苯甲醚類、苯酚類和苯胺衍生物反應(yīng)活性較高，缺電子芳烴如鹵代苯和二氟苯需要在較高溫度下才能參與反應(yīng)（圖2）。 圖2. 芳香化合物直接烯丙基化底物范圍研究 （來源：Angew. Chem. Int. Ed.） 作者通過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)能應(yīng)用于雌酮、L-酪氨酸和維生素E的結(jié)構(gòu)修飾當(dāng)中，都能得到較好的結(jié)果。在克級規(guī)模反應(yīng)中，萬分之五的銠催化劑用量就能得到86%的高產(chǎn)率和24/1的選擇性，其中催化劑的催化循環(huán)數(shù)高達(dá)1700。得到的氟代烯丙基芳香化合物可以發(fā)生多種后續(xù)轉(zhuǎn)化，得到多樣化的含氟衍生物。該反應(yīng)的動力學(xué)拆分也取得了初步結(jié)果，為手性二氟環(huán)丙烷衍生物的合成提供了新思路（圖3）。 圖3. 芳香化合物直接烯丙基化應(yīng)用研究 （來源：Angew. Chem. Int. Ed.） 最后，作者結(jié)合實驗結(jié)果提出了可能的反應(yīng)機理。羰基氯化銠首先在配體和銀鹽的作用下生成陽離子銠物種，并進(jìn)一步與二氟環(huán)丙烷發(fā)生氧化加成和β-氟消除生成高活性的氟代烯丙基銠金屬物種，隨后與芳烴發(fā)生親電金屬化得到芳基銠物種，最后經(jīng)過還原消除得到對應(yīng)產(chǎn)物，實現(xiàn)催化循環(huán)。 圖4. 可能的反應(yīng)機理 （來源：Angew. Chem. Int. Ed.） 這一成果近期發(fā)表在德國應(yīng)用化學(xué)上，作者為：Zhong-Tao Jiang, Jiangkun Huang, Yaxin Zeng, Fangdong Hu, and Ying Xia。上述研究工作得到了四川大學(xué)啟動經(jīng)費和國家自然科學(xué)基金委的資助。
