過(guò)渡金屬催化α-氨基酸（αAAs）側(cè)鏈的C(sp3)-H鍵衍生化是一種產(chǎn)生非蛋白原性αAAs的強(qiáng)有力的途徑，即通過(guò)對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行改造產(chǎn)生潛在的新功能。然而，由于在C-H鍵活化的過(guò)程中存在很多問(wèn)題，因此這并不是一件容易的事情。原因包括烷基-金屬鍵較弱、烷基鏈具有靈活性、中間產(chǎn)物具有β-H消除的趨勢(shì)等。Daugulis課題組報(bào)道了吡啶酰胺（PA）等雙齒導(dǎo)向基團(tuán)與鈀催化劑結(jié)合使用這一開創(chuàng)性的工作，證明了這是一種有效的解決方式。事實(shí)上，這一貢獻(xiàn)推動(dòng)了當(dāng)今C(sp3)-H鍵活化的發(fā)展并使之取得了重大的進(jìn)展。在大多數(shù)例子當(dāng)中，強(qiáng)烈的動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)結(jié)果傾向于形成五元金屬環(huán)，從而決定位點(diǎn)的選擇性。雖然環(huán)金屬化過(guò)渡態(tài)（TS）空間位阻的增加使反應(yīng)更傾向于一級(jí)碳的活化，但是這一過(guò)程仍主要是通過(guò)五元金屬環(huán)反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)二級(jí)碳活化，而不是通過(guò)六元金屬環(huán)的一級(jí)碳活化。
對(duì)于目標(biāo)C-H鍵位于較遠(yuǎn)的δ位點(diǎn)的反應(yīng)來(lái)說(shuō)，這種內(nèi)在的選擇性是一種限制。只有少數(shù)研究通過(guò)形成六元鈀環(huán)的方法才能夠簡(jiǎn)便地實(shí)現(xiàn)δ-C(sp3)-H鍵的官能團(tuán)化。這種方法通常依賴兩種手段，一是使用具有高構(gòu)象限制的底物，使得空間上不容易接近反應(yīng)性更強(qiáng)的γ-C(sp3)-H鍵；二是使用有取代基堵住γ位點(diǎn)的非環(huán)底物（Scheme 1a）。
迄今為止，有兩篇文章曾經(jīng)報(bào)道過(guò)對(duì)具有未取代γ-CH2進(jìn)行高選擇性的δ-C(sp3)-H鍵的活化。最近，浙江大學(xué)史炳鋒教授課題組報(bào)道了PA協(xié)助鈀催化αAA衍生物的C(sp3)-H鍵官能團(tuán)化反應(yīng)，該反應(yīng)中存在γ/δ-C-H鍵的可逆活化和五元/六元金屬環(huán)的互相轉(zhuǎn)化。如果六元鈀環(huán)的反應(yīng)顯著快于五元鈀環(huán)，那么反應(yīng)就能獲得很高的選擇性。然而，這個(gè)策略僅適用于通過(guò)炔烴和烯烴的插入實(shí)現(xiàn)δ-烯基化和δ-烷基化過(guò)程（Scheme1b）。因此，能將底物范圍擴(kuò)展到其他C-C鍵的成鍵反應(yīng)值得被研究。
最近，西班牙馬德里自治大學(xué)Nuria Rodríguez、Ramón Gómez Arrayás和Juan C. Carretero合作，使用可去除的N-(2-吡啶基)磺酰導(dǎo)向基代替PA，通過(guò)六元金屬環(huán)實(shí)現(xiàn)了γ位無(wú)取代底物δ位點(diǎn)的芳基化（Scheme 1c）。這一反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了高度的選擇性，突破了固有選擇性的限制。此外，該反應(yīng)擴(kuò)大了鈀催化氨基酸和胺的衍生物與（雜）芳基碘化物的δ-C-H鍵芳基化的范圍。許多結(jié)構(gòu)復(fù)雜、多官能團(tuán)化的化合物都可以兼容此反應(yīng)。相關(guān)成果發(fā)表在ACS Catal.上（ACS Catal. 2021, 11, 5310?5317）。
（圖片來(lái)源：ACS Catal.）
作者首先在10 mol%Pd(OAc)2、3 equiv AgOAc的條件下考察了DG（PA和SO2Py）對(duì)α-甲基正纈氨酸衍生物1與pTol-I芳基化的反應(yīng)性和位點(diǎn)選擇性（Table 1）。當(dāng)用磺酰基部分（1b）來(lái)代替PA（1a）的羰基部分時(shí)，反應(yīng)表現(xiàn)出了優(yōu)秀的選擇性。最終作者確定了該反應(yīng)的最優(yōu)條件：3 equiv pTol-I、10 mol % Pd(OAc)2、3 equiv AgOAc、0.5 M 1,4-Dioxane、150 ℃條件下反應(yīng)8 h。
（圖片來(lái)源：ACS Catal.）
隨后，作者對(duì)該反應(yīng)的底物適應(yīng)范圍進(jìn)行了探索。首先作者對(duì)5-14上的R1、R2的基團(tuán)進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)R1、R2可以兼容多種取代基（Scheme 2）。
（圖片來(lái)源：ACS Catal.）
緊接著作者又對(duì)（雜）芳基碘化物的兼容性進(jìn)行了研究（Scheme 3）。當(dāng)芳基間、對(duì)位上有不同的取代基時(shí)，該反應(yīng)都可以正常進(jìn)行。對(duì)于不同的雜環(huán)結(jié)構(gòu)，包括噻吩、呋喃等都能發(fā)生此反應(yīng)。
（圖片來(lái)源：ACS Catal.）
迄今為止，僅有兩個(gè)例子曾經(jīng)報(bào)道過(guò)δ-CH2鍵的活化。鑒于這種遠(yuǎn)程活化從來(lái)沒(méi)有被應(yīng)用到αAA體系的官能團(tuán)化中，作者對(duì)活化更具有挑戰(zhàn)性的亞甲基C-H鍵進(jìn)行了嘗試。如Scheme 4所示，環(huán)丙基衍生物43在該反應(yīng)條件下生成了產(chǎn)率良好的單芳基化產(chǎn)物且具有良好的非對(duì)映選擇性。
（圖片來(lái)源：ACS Catal.）
此外，作者又通過(guò)對(duì)肽的合成修飾驗(yàn)證了該方法的高效性，反應(yīng)以中等產(chǎn)率得到了雙肽化合物46（Scheme 5）。
（圖片來(lái)源：ACS Catal.）
然后，作者利用氘代實(shí)驗(yàn)證明δ-C-H鍵活化步驟在該反應(yīng)條件下是不可逆的（Scheme 6），并利用DFT計(jì)算對(duì)影響官能團(tuán)化競(jìng)爭(zhēng)選擇性的因素進(jìn)行了研究（Figure 1）。
（圖片來(lái)源：ACS Catal.）
作者通過(guò)對(duì)TS2-A和TS2-B的分析比較了其δ和γ位活化的相對(duì)穩(wěn)定性，結(jié)果顯示δ-C-H鍵裂解在動(dòng)力學(xué)上是有利的（Table 2）。此外作者也證明了由δ位活化產(chǎn)生的中間體最穩(wěn)定（對(duì)比Table 2中IM3-A和IM3-B-E），再一次證明了與γ-C-H鍵活化過(guò)程不同的是，δ-C-H鍵活化過(guò)程是不可逆的。
（圖片來(lái)源：ACS Catal.）
隨后作者得出結(jié)論，δ位活化步驟不可逆性的原因可能是由于磺?；汪驶煌某叽绾碗娦缘刃再|(zhì)決定的（Figure 2）。
（圖片來(lái)源：ACS Catal.）
總結(jié)：作者發(fā)展了在更高活性的γ位點(diǎn)實(shí)現(xiàn)了鈀催化δ-C(sp3)-H鍵的芳基化反應(yīng)。該策略使多種含有γ-CH2結(jié)構(gòu)的αAA衍生物高選擇性地與具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的偶聯(lián)部分進(jìn)行反應(yīng)。DFT研究結(jié)果表明，與廣泛應(yīng)用的羰基作為導(dǎo)向基團(tuán)相比，磺酰基作為導(dǎo)向基時(shí)產(chǎn)生的獨(dú)特效果起著重要的作用。
