官能團(tuán)化烯烴是有機(jī)合成的重要中間體，廣泛存在于藥物分子和其他生物活性化合物中。因此，如何高效合成E型和Z型烯烴一直是有機(jī)化學(xué)家研究的熱點(diǎn)之一。炔烴作為一類廉價(jià)易得且用途廣泛的結(jié)構(gòu)單元，可通過(guò)多種化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)化成其他重要中間體。近年來(lái)，金屬催化炔烴和未活化烷基親電試劑的加氫烷基化反應(yīng)已被廣泛用于合成1,1-雙取代烯烴、Z-取代烯烴和E-取代烯烴（Scheme 1a）。盡管炔烴的加氫烷基化反應(yīng)能夠高效合成烯烴的單一區(qū)域異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，但同時(shí)也存在一些明顯的局限性，比如不適用于α-鹵代羰基化合物等活性烷基親電試劑。因?yàn)檫@類試劑具有高氧化還原電位，且在過(guò)渡金屬存在下容易通過(guò)單電子轉(zhuǎn)移生成烷基自由基，而烷基自由基與炔烴的加成往往存在加成速度慢和缺乏選擇性的問(wèn)題（Scheme 1b）。
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
基于對(duì)Cu氫化物的研究，美國(guó)華盛頓大學(xué)Gojko Lalic課題組提出是否可以利用炔烴的銅氫化和E-烯烴銅中間體的官能團(tuán)化來(lái)實(shí)現(xiàn)炔烴的加氫烷基化（Scheme 2）。受此啟發(fā)，課題組通過(guò)銅催化端炔和α-鹵代羰基化合物的加氫烷基化實(shí)現(xiàn)了非對(duì)映純E-烯烴的合成。相關(guān)成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c03396）。
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基于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)思路，作者提出機(jī)理假設(shè)（Scheme 3）。首先，Cu催化劑I經(jīng)銅轉(zhuǎn)換試劑NaOt-Bu和氫源R3SiH的交換得到銅氫化物III；銅氫化物III隨后與端炔IV發(fā)生區(qū)域選擇性加氫金屬化得到關(guān)鍵中間體V。接著，中間體V與α-鹵代羰基化合物VI發(fā)生分子內(nèi)單電子轉(zhuǎn)移，得到烯烴銅化合物和碳中心自由基VII。最后，烯烴銅中間體和自由基發(fā)生自由基捕獲和還原消除得到E-烯烴VIII。
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研究初期，作者發(fā)現(xiàn)以NHC作為催化劑配體時(shí)，能夠通過(guò)調(diào)節(jié)Cu(I)中間體的氧化還原電位抑制Cu(I)復(fù)合物的單電子轉(zhuǎn)移氧化，從而抑制副反應(yīng)的發(fā)生。因此，作者研究了常見的炔烴氫官能團(tuán)化催化劑IPrCuCl的氧化還原電位。結(jié)果顯示，在TEMPO和室溫條件下，IPrCuCl與二級(jí)α-溴酯2并不反應(yīng)，說(shuō)明單電子轉(zhuǎn)移并沒(méi)有發(fā)生（Scheme 4a）。此外，在類似反應(yīng)條件下，更易被氧化的烯烴銅復(fù)合物3與α-溴酯2反應(yīng)，能以94%的反應(yīng)產(chǎn)率得到交叉偶聯(lián)產(chǎn)物5（Scheme 4b）。
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基于上述實(shí)驗(yàn)，作者選擇端炔（6）和α-溴酯（7）作為反應(yīng)底物，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選（Table 1）。首先，作者發(fā)現(xiàn)以IPrCuCl為催化劑和PHMS為氫源時(shí)，在苯和THF的混合溶劑（9:1）中，反應(yīng)能以81%的GC產(chǎn)率得到E型產(chǎn)物8。接著，作者在相同反應(yīng)條件下用α-氯酯和α-碘酯替換α-溴酯7時(shí)，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)產(chǎn)率顯著降低，甚至沒(méi)有觀察到產(chǎn)物的生成。然后，作者又嘗試改變催化劑和氫源。當(dāng)替換成其他Cu催化劑和氫源時(shí)，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)產(chǎn)率出現(xiàn)不同程度的降低（0%-72%）。最后，作者發(fā)現(xiàn)替換溶劑或調(diào)整溶劑比例時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率同樣降低。經(jīng)過(guò)篩選，作者確定了IPrCuCl（15 mol％）為催化劑、PHMS為氫源、NaOt-Bu為銅轉(zhuǎn)換劑和苯/THF（9:1）為溶劑的反應(yīng)條件。
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在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者考察了底物的官能團(tuán)兼容性（Table 2）。首先，作者研究了不同取代基取代的炔烴底物與α-溴酯的反應(yīng)情況。結(jié)果表明，脂肪鏈帶有酯基、環(huán)氧基、氰基、鹵素、縮醛基和酰胺基等取代基或大位阻環(huán)狀烷烴時(shí)，反應(yīng)均能以較高的分離產(chǎn)率得到偶聯(lián)產(chǎn)物（9-11, 13, 15, 17, 20, 22, 24-25）。此外，含氮芳香雜環(huán)的底物同樣適用于該反應(yīng)，反應(yīng)能以67%-84%的分離產(chǎn)率得到E型產(chǎn)物（12, 14, 16, 19, 21, 26）。接下來(lái)，作者研究了α-溴酯底物的適用范圍。結(jié)果顯示，當(dāng)R為甲基、乙基、異丙基或正丁基時(shí)，各種大體積脂肪鏈取代的α-溴酯底物均可與端炔發(fā)生反應(yīng)，能以71%-88%的分離產(chǎn)率得到E型產(chǎn)物（27-30, 36-39）。但當(dāng)R2為N時(shí)（即底物為α-溴酰胺），反應(yīng)僅能以47%的分離產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物。因此作者對(duì)反應(yīng)條件重新進(jìn)行摸索，最終發(fā)現(xiàn)當(dāng)苯/THF比例變?yōu)?:3時(shí)，反應(yīng)能以86%的產(chǎn)率得到E型產(chǎn)物（eq 1），同時(shí)，作者考察了酰胺底物的適用性。作者發(fā)現(xiàn)反應(yīng)能夠耐受含有哌啶環(huán)、四氫吡咯環(huán)、吲哚酮環(huán)和嗎啉環(huán)的酰胺底物，能以70%-86%的分離產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物（31-34）。此外，二級(jí)和三級(jí)的α-溴-β-內(nèi)酰胺底物同樣適用于該反應(yīng)（35, 40）。
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
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緊接著，作者利用一系列實(shí)驗(yàn)對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究（Scheme 5）。首先，作者利用底物6和7在自由基捕獲劑TEMPO的條件下反應(yīng)。結(jié)果顯示，當(dāng)僅加入少量TEMPO（20 mol%）時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率有所降低；但當(dāng)加入1.5當(dāng)量TEMPO時(shí)，反應(yīng)完全不發(fā)生。這驗(yàn)證了該反應(yīng)可能是通過(guò)自由基機(jī)理發(fā)生的。接著，作者利用烯烴銅中間體3和α-溴酯2在沒(méi)有催化劑、氫源和銅轉(zhuǎn)換劑而僅有TEMPO的條件下反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)并沒(méi)有觀察到相應(yīng)偶聯(lián)產(chǎn)物的生成，而是以63%的產(chǎn)率得到TEMPO加成產(chǎn)物。這一結(jié)果說(shuō)明TEMPO是通過(guò)聯(lián)烯中間體參與反應(yīng)來(lái)抑制反應(yīng)的交叉偶聯(lián)步驟的。
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基于上述研究，作者進(jìn)一步進(jìn)行了競(jìng)爭(zhēng)性實(shí)驗(yàn)（Scheme 6）。作者利用端炔6和α-溴酯46在IPrCuH的條件下反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)相比于α-溴酯46，端炔6與IPrCuH的反應(yīng)速率明顯更快，以93%的產(chǎn)率得到烯烴底物。
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小結(jié)：華盛頓大學(xué)Gojko Lalic教授通過(guò)銅催化端炔和α-鹵代羰基化合物的加氫烷基化實(shí)現(xiàn)了E-烯烴的高效合成。該反應(yīng)不僅條件溫和、官能團(tuán)兼容性好及產(chǎn)物區(qū)域選擇性高，且偶聯(lián)產(chǎn)物可通過(guò)簡(jiǎn)單反應(yīng)衍生為其他常見的官能團(tuán)，在藥物化學(xué)和有機(jī)合成中具有一定實(shí)用性。
