喹啉-2-硫酮是一類重要結(jié)構(gòu)單元，在一些天然產(chǎn)物和生物活性分子中表現(xiàn)出重要的藥理活性，例如抗癌、抗惡性細(xì)胞增殖、以及作為人類A3腺苷受體拮抗劑等。因此，喹啉-2-硫酮的構(gòu)建一直受到人們的關(guān)注。吡啶并咪唑骨架也廣泛存在于在藥物、天然產(chǎn)物和功能材料中。由于兩種骨架都有十分重要的生物學(xué)活性，而且關(guān)于合成吡啶咪唑并喹啉-2-硫酮的方法還未報(bào)道。因此，制備吡啶咪唑并喹啉-2-硫酮的多環(huán)結(jié)構(gòu)具有重要意義。鄭州大學(xué)陳曉嵐教授、於兵教授課題組開發(fā)了一種環(huán)保和原子經(jīng)濟(jì)的合成方法：在不使用任何催化劑和添加劑的情況下，利用微波技術(shù)，在水相中通過簡(jiǎn)單過濾高效合成多雜環(huán)并喹啉-2-硫酮類化合物（Scheme 1）,獲得了顯著的E-factor（0.45）和EcoScale（85.5），相關(guān)研究成果發(fā)表在Green Chem. 上（DOI: 10.1039/C9GC04445K）。
Scheme 1. Synthesis of quinoline-2-thiones via 6π-electrocyclization
（圖片來源：Green Chem.）
首先，作者以2-(咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)苯胺1a和二硫化碳2a為模板反應(yīng)進(jìn)行條件優(yōu)化，最終在最優(yōu)條件下以99%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物3a。如圖2所示，確定最佳反應(yīng)條件后，作者考察了該反應(yīng)的底物范圍。值得一提的是，該反應(yīng)在不同的反應(yīng)位點(diǎn)都能以優(yōu)異的收率得到相應(yīng)的目標(biāo)化合物（3a-3r）。
Scheme 2. Substrate scope
（圖片來源：Green Chem.）
接著，作者發(fā)現(xiàn)，以不同雜環(huán)的胺作為底物時(shí)，反應(yīng)也可以順利進(jìn)行相應(yīng)的6π-電環(huán)化反應(yīng)得到各種多雜環(huán)并喹啉-2-硫酮類化合物（3s-3x）。
Scheme 3. Substrate scope
（圖片來源：Green Chem.）
隨后，作者進(jìn)一步探索了該方法的實(shí)用性。以96%的收率得到克級(jí)制備的產(chǎn)物3a（Scheme 4），除此之外，產(chǎn)物吡啶咪唑并喹啉-2-硫酮3a分別與碘甲烷和哌啶實(shí)現(xiàn)了親核加成，這說明喹啉-2-硫酮作為合成中間體具有很大的應(yīng)用價(jià)值。
Scheme 4. Gram-scale synthesis and synthetic applications
（圖片來源：Green Chem.）
為了進(jìn)一步了解水作為一種綠色的反應(yīng)溶劑在現(xiàn)代合成化學(xué)中的應(yīng)用，作者進(jìn)行了水循環(huán)實(shí)驗(yàn)（Figure 1）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，水作為反應(yīng)介質(zhì)在不明顯降低產(chǎn)物收率的情況下至少可以循環(huán)5次。
Figure 1. Recycling study of aqueous solvent
（圖片來源：Green Chem.）
基于上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果和文獻(xiàn)報(bào)道，作者提出了可能的反應(yīng)機(jī)理，如圖5所示。首先2-(咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)苯胺1a中的氨基親核加成到二硫化碳2a上生成中間產(chǎn)物A，然后中間產(chǎn)物A轉(zhuǎn)化為中間產(chǎn)物B的同時(shí)釋放H2S。隨后，中間產(chǎn)物B通過6π-電環(huán)化過程得到中間產(chǎn)物C。最后，中間產(chǎn)物C經(jīng)過芳構(gòu)化得到了目標(biāo)產(chǎn)物3a。
Scheme 5. Proposed mechanism
（圖片來源：Green Chem.）
綜上，鄭州大學(xué)陳曉嵐教授、於兵教授課題組開發(fā)了一種通過6π-電環(huán)化制備多雜環(huán)并喹啉-2-硫酮衍生物的綠色合成方法。該方法無金屬和堿參與、利用環(huán)境友好的微波條件，在水相中反應(yīng)過濾得到目標(biāo)產(chǎn)物，具有顯著的E-factor(0.45)和EcoScale (85.5)。
本文主要工作由研究生李曉云和博士生劉琰完成。陳曉嵐教授和於兵教授為本文共同通訊作者。該論文第一單位為鄭州大學(xué)化學(xué)學(xué)院綠色催化中心。
