有機金屬試劑的不對稱共軛加成反應(yīng)（Michael加成）可以高效構(gòu)建手性碳中心。一般來說，反應(yīng)需要手性催化劑來催化當(dāng)量的有機金屬試劑以進(jìn)行不對稱加成（Scheme 1A, a）。盡管這類反應(yīng)由來已久，但是手性二級烷基金屬物種對Michael受體進(jìn)行加成生成兩個相鄰手性碳的報道卻較少。在前人的工作中，這種類型的反應(yīng)主要依賴于以下過程來實現(xiàn)：1）手性有機Li試劑的手性保持遷移過程；2）當(dāng)量手性輔基誘導(dǎo)的不對稱加成（Scheme 1A, b）。
催化不對稱串聯(lián)反應(yīng)可以由簡單易得的原料出發(fā)，一步構(gòu)建復(fù)雜分子，在這類串聯(lián)反應(yīng)的發(fā)展中，精準(zhǔn)地控制反應(yīng)的化學(xué)選擇性是反應(yīng)成功的關(guān)鍵。最近幾十年中，CuH催化的不對稱氫化官能團(tuán)化反應(yīng)得到了極大的發(fā)展，其可由不飽和化合物與相應(yīng)親電試劑出發(fā)，高效合成手性分子，這種反應(yīng)避免了使用當(dāng)量的有機金屬試劑。其中，韓國成均館大學(xué)的Jaesook Yun課題組及其他課題組報道了CuH催化的烯基硼酸酯參與的不對稱氫化官能團(tuán)化反應(yīng)，可用于合成手性有機硼化合物。最近，JaesookYun課題組報道了一級硼烷基-銅物種的不對稱加成反應(yīng)，但反應(yīng)范圍僅限于1,1-二硼甲烷化合物，對于1,1-二硼乙烷化合物卻不適用。本文中Jaesook Yun課題組設(shè)想由烯基硼酸酯出發(fā)，經(jīng)CuH催化的氫銅化過程產(chǎn)生二級硼烷基-銅物種，從而與Michael受體進(jìn)行不對稱加成反應(yīng)，可用于合成具有兩個連續(xù)手性中心的手性烷基硼化合物。這個設(shè)想成功的關(guān)鍵在于：1）CuH更傾向于與烯基硼酸酯進(jìn)行氫銅化過程，而不與Michael受體反應(yīng)；2）二級硼烷基-銅物種對Michael受體有著足夠的加成活性。作者的設(shè)想如Scheme 1B所示：首先CuH與烯基硼酸酯反應(yīng)生成二級硼烷基-銅物種（II）, 二級硼烷基-銅物種與Michael受體進(jìn)行不對稱加成反應(yīng)，并在硅烷作用下再生CuH物種。相關(guān)研究成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202014425）。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者采用烯基硼酸頻那醇酯1a與亞芐基馬來酸二乙酯2a為模板底物進(jìn)行條件優(yōu)化（Table 1）。通過對配體、硼取代基等反應(yīng)條件的優(yōu)化，作者確立了反應(yīng)最優(yōu)條件為：醋酸銅為金屬鹽、L3為配體、叔丁醇鋰為堿、四甲基二硅烷為硅烷、四氫呋喃為溶劑，底物在40 ℃下反應(yīng)12 h，最終可以86%的收率、95:5的dr值與95:5的er值得到目標(biāo)產(chǎn)物。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
確定最優(yōu)條件后，作者對反應(yīng)的一般性進(jìn)行了考察（Table 2）。首先是對烯基硼酸酯化合物的底物范圍進(jìn)行了拓展。通過最優(yōu)條件，作者高收率、高對映選擇性地合成了具有連續(xù)手性中心的手性烷基硼化合物，將反應(yīng)擴(kuò)大至2 mmol時也能以相似收率得到最終產(chǎn)物。在α,β-不飽和二酯化合物中，取代基的電性對于反應(yīng)并沒有明顯的影響，噻吩、呋喃、吲哚等雜環(huán)也不會影響反應(yīng)進(jìn)行。另外，一級烷基取代的二酯化合物也能以良好的收率得到相應(yīng)產(chǎn)物，但是β位有環(huán)己基取代時，反應(yīng)收率較低。值得一提的是，反應(yīng)具有良好的1,4-選擇性。對于反應(yīng)性較差的硼取代內(nèi)烯底物，通過反應(yīng)體系也可以得到目標(biāo)產(chǎn)物。但是反應(yīng)體系對于α,β-不飽和單酯、α,β-不飽和酮等其他不飽和化合物沒有反應(yīng)性。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了說明反應(yīng)的實用性，作者對產(chǎn)物進(jìn)行了后續(xù)轉(zhuǎn)化（Scheme 2），包括：1）將Bdan氧化為羥基；2）水解脫羧；3）將Bdan轉(zhuǎn)化為烯基；4）將Bdan轉(zhuǎn)化為芳基。此外，作者還應(yīng)用此體系實現(xiàn)了天然產(chǎn)物phaseolinic acid的合成。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小結(jié)：Jaesook Yun課題組報道了CuH催化的不對稱還原-共軛加成反應(yīng)，反應(yīng)具有良好的化學(xué)選擇性與立體選擇性，可用于合成具有兩個連續(xù)手性中心的手性烷基硼化合物。
