烯醇烷基化是重要的有機合成反應(yīng)之一，但烯醇與仲烷基鹵化物的直接烷基化仍具挑戰(zhàn)性。目前主要是通過間接方法合成β-支鏈酮（圖1，A）。間接方法雖有效，但通常需要多步操作和化學(xué)當(dāng)量的金屬試劑且烷基鹵化物的消耗和產(chǎn)生的含鹵素副產(chǎn)物也不容忽視。因此，通過一步法直接實現(xiàn)支鏈選擇性合成β-支鏈酮更具吸引力。但實現(xiàn)直接烷基化主要存在以下難題：1）烯胺對水解的穩(wěn)定性遠(yuǎn)低于相應(yīng)的烯酰胺。2）烯胺中間體與非乙烯烯烴的偶聯(lián)效率很低。因此，尋找具有高度支鏈選擇性和高反應(yīng)活性的催化體系并非易事。
近日，美國芝加哥大學(xué)董廣彬教授和匹茲堡大學(xué)劉鵬教授合作開發(fā)了一種環(huán)酮的直接支鏈選擇性α-烷基化方法（圖1，B）。
圖1 β-支鏈酮的合成方法（DOI:10.1002/anie.201900301）
作者以環(huán)戊酮和1-辛烯作為模型底物對各種雙功能定向基團(tuán)、Ir預(yù)催化劑、配體和添加劑進(jìn)行了篩選（圖2），并確定了當(dāng)以7-氮雜吲哚啉L1為雙功能配體、MSA（均三甲苯磺酸）為酸性助催化劑、rac-BINA為配體及t-BuNHi-Pr為添加劑時，反應(yīng)條件為最佳。
基于最佳反應(yīng)條件，作者探究了底物烯烴和酮的適用范圍（圖2）。無論是簡單的烷基取代烯烴、二烯，還是含苯基或含氧/氮的官能團(tuán)（如OMe、OTIPS、OAc、酯等）的烯烴都能以良好的產(chǎn)率和優(yōu)異的支鏈選擇性得到α-烷基化產(chǎn)物。對于底物酮，不管是簡單酮還是3,3-二甲基環(huán)戊酮及1-茚滿酮等復(fù)雜酮均能以良好的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為α-烷基化產(chǎn)物（圖2，4c-g）。然而，作者未觀察到鄰芳環(huán)C-H鍵的烷基化，環(huán)己酮反應(yīng)產(chǎn)率較低（圖2，4h）。且與環(huán)酮相比，線性酮的反應(yīng)活性很差。
圖2 反應(yīng)底物的適用范圍考察（DOI:10.1002/anie.201900301）
隨后，作者對[Ir]負(fù)載量和添加劑進(jìn)行優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)10mol％的銥催化劑和大位阻的2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶可以提高反應(yīng)效率。在該反應(yīng)條件下，作者探究了1-己烯和其它具有不同官能團(tuán)的末端烯烴以及降冰片烯的反應(yīng)（圖3），能以39-62％的產(chǎn)率和優(yōu)異的支鏈選擇性生成相應(yīng)的烷基化產(chǎn)物。
圖3 反應(yīng)條件的優(yōu)化（DOI:10.1002/anie.201900301）
然后，作者探討了對映選擇性烷基化方法的可行性（圖4）。使用(S)-BINAP作為配體，1-茚滿酮1c和1-辛烯2a偶聯(lián)得到產(chǎn)物4b，產(chǎn)率為40％，dr為1.3:1，并且有較好的對映選擇性（74％ee）。
圖4 對映選擇性烷基化可行性研究（DOI:10.1002/anie.201900301）
為了解釋所提出的烯胺介導(dǎo)的途徑，作者用衍生自2-茚滿酮的烯胺5作為底物時，發(fā)現(xiàn)生成了二烷基化產(chǎn)物6（圖5，4）。此外，作者用[Ir(coe)2Cl]2和PMe3將烯胺5成功轉(zhuǎn)化成Ir-H配合物（圖5，5），表明低價銥配合物可通過氧化加成插入到烯胺的乙烯基C-H鍵中。
圖5 烯胺介導(dǎo)反應(yīng)途徑（DOI:10.1002/anie.201900301）
為進(jìn)一步探究反應(yīng)機理，作者進(jìn)行了氘代實驗。在N-氘代7-氮雜二烯（d-L1）作用下，進(jìn)行2,2,5,5-D4-環(huán)戊酮（d-1a）和1-辛烯之間的反應(yīng)，并提前終止反應(yīng)（圖6，A）。未反應(yīng)的1-辛烯在α和β位置的氘代和產(chǎn)物酮在α-位的氘丟失與原位生成的烯胺的乙烯基C-H鍵的氧化加成是可逆的，Ir-H以1,2-和2,1-加成方式遷移進(jìn)入烯烴，且反應(yīng)是可逆的。此外，作者進(jìn)行1a和d-1a的對照實驗（圖6，B），觀察到分子間動力學(xué)同位素效應(yīng)較低，表明烯胺乙烯基C-H鍵的氧化加成不是決速步驟。
圖6 氘代標(biāo)記研究（DOI:10.1002/anie.201900301）
為了解釋反應(yīng)的高度支鏈選擇性，作者對酮1a和烯烴2c的反應(yīng)進(jìn)行了密度泛函理論計算（圖7）。結(jié)果表明，烯胺C(sp2)-H氧化加成形成Ir(III)-氫化物（圖7，10），隨后的烯烴遷移插入Ir-H鍵需要相對較低的動力學(xué)能壘且是可逆的。然而，這些Ir-H遷移插入途徑不能生成烷基化產(chǎn)物，最有利的途徑包括遷移插入Ir-C鍵，然后進(jìn)行C-H還原消除。
圖7 推測的機理（DOI:10.1002/anie.201900301）
小結(jié)：作者利用簡單的烯烴作為烷基化試劑，以7-氮雜吲哚啉為雙功能配體，銥為催化劑實現(xiàn)了環(huán)酮的直接支鏈選擇性α-烷基化，開發(fā)了一種簡單且無副產(chǎn)物的方法來構(gòu)建具有β-手性中心的酮。
原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201900301
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