近期，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所金屬有機(jī)化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室施世良課題組利用自主研發(fā)的ANIPE類手性氮雜環(huán)卡賓（NHC）配體實(shí)現(xiàn)了首例低溫（最低達(dá)零下50 ℃）不對(duì)稱Csp2-N偶聯(lián)反應(yīng)，發(fā)展了鎳催化芳基氯和大位阻二級(jí)胺的C-N偶聯(lián)動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, DOI: 10.1002/anie.202103803, 見圖1）。此研究突破了C-N偶聯(lián)這一歷史悠久且重要反應(yīng)在溫度上的長期限制，為手性胺類化合物的合成提供了新方法，進(jìn)一步豐富了金屬催化的不對(duì)稱偶聯(lián)化學(xué)，也為手性配體設(shè)計(jì)提供了新思路，有望用于其他挑戰(zhàn)性的不對(duì)稱偶聯(lián)反應(yīng)。?
芳胺結(jié)構(gòu)廣泛存在于天然產(chǎn)物、材料與生物活性分子中，過渡金屬催化的C-N偶聯(lián)反應(yīng)是構(gòu)建芳胺的重要方法。在過去的幾十年中，通過多代配體的設(shè)計(jì)和發(fā)展，金屬催化的C-N偶聯(lián)反應(yīng)得到了長足的進(jìn)展，已成為制藥公司最常用的反應(yīng)之一。但是目前該反應(yīng)一般需要加熱促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，低溫（< 0 ℃） C-N偶聯(lián)反應(yīng)一直未能有效實(shí)現(xiàn)。因而，低溫C-N偶聯(lián)反應(yīng)可用來檢驗(yàn)新配體的催化能力，同時(shí)低溫條件有利于提高反應(yīng)的官能團(tuán)兼容性、立體控制效果以及進(jìn)行機(jī)理研究等。更重要的是，發(fā)展低溫C-N偶聯(lián)的策略將可能用于解決偶聯(lián)化學(xué)中長期存在的其他挑戰(zhàn)性問題。低溫C-N偶聯(lián)反應(yīng)的難點(diǎn)在于催化反應(yīng)基元步驟間的內(nèi)在矛盾，這也是金屬催化偶聯(lián)化學(xué)的共同瓶頸。一般而言，富電配體需要有足夠小的位阻去促進(jìn)氧化加成和轉(zhuǎn)金屬過程（尤其是在大位阻底物的情況下），而大位阻的配體有利金屬與配體的單配位和還原消除過程，這種矛盾的存在導(dǎo)致傳統(tǒng)的剛性配體難于同時(shí)滿足要求。另外，由于缺乏能同時(shí)控制活性和選擇性的配體，用于合成手性胺類化合物的不對(duì)稱C-N偶聯(lián)反應(yīng)鮮有報(bào)道。綜上，發(fā)展新配體和新策略來同時(shí)促進(jìn)C-N偶聯(lián)反應(yīng)的三個(gè)基元步驟，實(shí)現(xiàn)對(duì)映選擇性的高效控制具有重要的研究意義。?
施世良團(tuán)隊(duì)一直致力于發(fā)展新型優(yōu)勢手性氮雜環(huán)卡賓配體，報(bào)道了ANIPE和SIPE系列新型大位阻靈活C2對(duì)稱手性NHC配體 （專利號(hào): WO 2019/096209 A1），并應(yīng)用于銅催化1-烯烴不對(duì)稱氫硼化反應(yīng)（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 1376）、鎳催化烯烴氫芳基化反應(yīng) （氫吡啶化：J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 5628; 氫多氟芳基化：Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 131, 13567; 氫吡啶酮化：Adv. Synth. Catal. 2020, 362, 1125）以及醇和炔烴的氫轉(zhuǎn)移途徑碳碳成鍵反應(yīng)（ACS Catal. 2019, 9, 1; Chin. J. Chem. 2020, 38, 1035）。他們實(shí)現(xiàn)了首例高對(duì)映選擇性的金屬卡賓催化的不對(duì)稱Suzuki偶聯(lián)反應(yīng) （J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 14938）、鎳卡賓催化的酮和芳基硼酸酯的快速不對(duì)稱加成反應(yīng)（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 5262）以及醛的不對(duì)稱芳基化和烯基化反應(yīng)（CCS Chem. 2021, DOI: 10.31635/ccschem.021.202101001）。
在本研究中，他們利用ANIPE配體的強(qiáng)給電和大位阻特點(diǎn)分別促進(jìn)氧化加成和還原消除，通過配體上手性苯胺片段的多處單鍵旋轉(zhuǎn)帶來的配體靈活性滿足了催化反應(yīng)不同階段的不同位阻需求，實(shí)現(xiàn)配體與反應(yīng)底物的動(dòng)態(tài)契合，達(dá)到三個(gè)基元步驟的有利平衡，首次實(shí)現(xiàn)了低溫Csp2-N偶聯(lián)反應(yīng)。另外，配體的C2對(duì)稱性和動(dòng)態(tài)契合帶來了優(yōu)秀的對(duì)映選擇性控制，實(shí)現(xiàn)了高效的動(dòng)力學(xué)拆分，選擇性因子S最高超過300。同時(shí)，該研究合作者浙江大學(xué)洪鑫課題組通過理論計(jì)算，對(duì)配體的動(dòng)態(tài)契合過程、反應(yīng)的高效性與對(duì)映選擇性控制進(jìn)行了驗(yàn)證、支持和深入解釋。
圖1 低溫鎳催化不對(duì)稱碳氮偶聯(lián)反應(yīng)
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
上述研究得到國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院、上海有機(jī)所以及金屬有機(jī)化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的大力資助。
