α-鹵素取代的烷基硼是一類兩性化合物，其具有潛在的合成應用，是一些藥物（如Bortezomib和Ixazomib）的關鍵藥效團。以往合成α-鹵素取代的烷基硼化合物有以下途徑：1. Matteson 鹵化反應（圖1a），該方法是利用二鹵金屬試劑（如LiHCl2）與烷基硼形成硼負中間體，發(fā)生烷基遷移后，得到α-鹵代的烷基硼，此方法被廣泛應用，但也由于其反應條件的苛刻被限制了應用：需要低溫，并且鋰試劑堿性強，所以官能團范圍有所局限。2. 銠催化的1-鹵代-1烯烴的區(qū)域選擇性氫硼化為α-鹵代烷基硼提供了另一條有價值的途徑（圖1b）。3. 烯基硼酸酯的加氫鋯化反應，再用親電鹵素試劑處理也可用于合成α-鹵素取代的烷基硼化物（圖1c）。
圖1
然而，想要直接從烷基硼α位發(fā)生C-H鍵活化合成C-X鍵是比較困難的，至今只實現(xiàn)了光催化二級烷基硼化物的溴化反應（圖1d）。鹵代硼酸酯中C-X鍵的轉化通常是通過形成中間體硼酸酯配合物，然后通過協(xié)同的1,2-金屬鹽重排實現(xiàn)，較少是通過親核取代直接發(fā)生的。此外，親核試劑通常限于有機金屬試劑，醇鹽，硫化物和酰胺離子。亞磷酸酯，亞磺酸鹽或氰基作為親核試劑的使用還未被報道（圖1e）。由于磷?；?，亞磺酰基和氰基的吸電性，所形成的α-官能化的烷基烷基硼酸酯是熱力學不穩(wěn)定的，它們易發(fā)生原位脫硼副反應。
為克服這些應用的局限，中山大學王洪根教授課題組報道了亞氨基二乙酰基（MIDA）硼酸酯的光化學芐基C(sp3)-H鹵化（F，Cl和Br）。除此之外，MIDA硼酸酯還可以和各類雜原子親核試劑直接進行親核取代反應，可以通過一鍋法合成結構有趣的有機硼化物（圖2）。
圖2
作者找到了實現(xiàn)該反應的兩種途徑（圖3），最終作者確定選用13W緊湊型熒光燈在室溫下簡單地照射1a和NBS（1.1當量）在乙腈中的混合物，可獲得89％的更高產(chǎn)率，從而提供了更綠色的光化學產(chǎn)品路線到目標分子。此外，該反應在黑暗條件下沒有發(fā)生。
圖3
然后作者探索了底物的普適性（圖4）。首先探索了各類芳環(huán)的結構：無論芳基環(huán)上取代基的電子性質如何，各種各樣的取代的芐基MIDA硼酸酯反應效果良好，許多有價值的和常見的官能團可以很好地耐受。例如鹵化物（2c，2d，2e，2i，2j，2k），酯（2f）和氰基（2h），從而以通常良好的產(chǎn)率提供了相應的產(chǎn)物。當芳環(huán)鄰位有取代基時反應效果仍然不受影響（2i，2j）。三級碳芐基MIDA硼酸酯也很適用（2l）。伯烷基MIDA-硼酸酯在標準反應條件下（2m）沒有反應，而仲烷基MIDA-硼酸酯確實提供了溴化產(chǎn)物（2n），但收率低。此外，值得注意的是MIDA硼酸烯丙酯的溴化反應得到烯烴轉移產(chǎn)物2o。
圖4
接著，作者發(fā)展了更具挑戰(zhàn)性的氯化和氟化反應（圖5）。當使用類似的光化學方法，1b與NCS反應得到了α-氯化芐基MIDA硼酸酯3b，但收率低。為了提高產(chǎn)率，選擇了酮9-芴酮作為光催化劑。在反應中使用5mol％的9-芴酮顯著地將產(chǎn)率提高到89％。因此，在修改后的方案下，將幾種代表性的MIDA硼酸芐基酯進行氯化，可以合理的收率得到相應的產(chǎn)物。同樣，在酮光催化劑的輔助下，通過使用1-氯甲基-4氟-1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷雙四氟硼酸酯（Selectfluor）作為氟源（4a），對MIDA硼酸芐酯進行芐基氟化也可以很好地進行該反應。
圖5
C-Br鍵對親核取代的高反應性為建立其他化學鍵提供了寶貴的機會。此外，反應條件的簡單性和高效的溴化步驟率使得作者嘗試將這兩步反應合二為一（圖6）：第一步完成后，將溶劑MeCN抽干，并引入相應的親核試劑，堿和溶劑。最終，通過兩步操作過程，可以高效率整體構建一系列C-N，C-O，C-S，C-P，C-I和C-C鍵。其中硼原子α被吸電子基團取代：氰化（5ba），磷酸化（5aj）和亞磺?；?ah）產(chǎn)物也得到了有效形成。2a與烯烴的銅催化的自由基取代反應也是可行的，以高收率提供了烯丙基硼化合物5ak。
圖6
最后作者進行了機理探究（圖7）。眾所周知，碳原子團可以被相鄰的sp2-B原子穩(wěn)定。當將sp2-B原子替換為sp3-B時，這種穩(wěn)定作用受到了損害。因此，為了證明芐基位置的B（MIDA）部分對C自由基的是否有作用，值得進一步研究。在芐基MIDA硼酸酯1b與其母體結構6之間進行競爭反應。發(fā)現(xiàn)在B（MIDA）取代后，盡管B（MIDA）部分可能對芐基位點具有空間位阻，但其反應性仍然更高。即B（MIDA）使得芐位的C-H鍵被削弱，從而提供更高的反應速率。作者還進行了動力學同位素效應研究：與甲苯衍生物相比（KIE = 3.3），MIDA硼酸芐酯的KIE值為2.1。這與用于MIDA硼酸芐酯的C-H鍵更易被活化，阻礙更。綜上所述，涉及B（MIDA）對自由基取代反應的激活作用。
圖7
總結：本文報道了芐基MIDA硼酸酯的光化學自由基C-H取代反應成功高效地合成了-F，-Cl和-Br烷基MIDA硼酸酯。其中，溴化產(chǎn)物可作為有用的合成中間體，實現(xiàn)芐基MIDA硼酸酯多種類型的官能化。B（MIDA）部分還成功地將亞磷酸酯，亞磺酸酯和氰基用作C-Br鍵取代反應的親核試劑，從而擴大了α-取代的烷基硼的應用范圍。
文章鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202011872
