手性對于藥物分子的生物活性往往具有極大的影響。因此，發(fā)展新的合成方法實現(xiàn)同時具有多個手性元素的片段的全部立體異構體的獲取，是一個具有重要科學研究價值和較高挑戰(zhàn)性的領域。雙催化體系的協(xié)同控制策略已被證明是一種簡單有效的解決思路。一方面，目前已報道的利用協(xié)同控制策略來進行化合物的立體發(fā)散性合成，從而實現(xiàn)其所有的立體異構體的構建，都是集中于含多點手性中心的結構；而對于含有其它手性類型的骨架的立體發(fā)散性合成尚未有探索，相關的合成應用亦未見報道。另一方面，聯(lián)烯是一類具有1,2-累積烯烴結構的化合物，在有機合成、藥物化學和材料化學等方面的應用都非常廣泛。因此，發(fā)展簡單高效的合成軸手性聯(lián)烯的方法是化學家們一直所追求的目標。此外，全取代的含氟手性中心的構建在新藥開發(fā)或生物活性分子的制備及評價中占有重要地位，但其構建往往是一類非常具有挑戰(zhàn)性的難點。因此，發(fā)展高效的不對稱催化的方法來構建叔氟手性中心，也是亟待解決的科學問題。
中科院上海有機化學研究所何智濤課題組致力于新穎的有機合成方法的發(fā)展、生物活性分子的高效合成及新藥開發(fā)等領域。近日，何智濤課題組在該領域取得了突破性的進展，在J. Am. Chem. Soc.上在線發(fā)表了題為“Stereodivergent Synthesis of Tertiary Fluoride-Tethered Allenes via Copper and Palladium Dual Catalysis”的研究論文（DOI: 10.1021/jacs.1c03157）（圖1）。該工作突破了傳統(tǒng)局限于含多點手性中心的片段的立體發(fā)散性合成思路，通過利用Cu/Pd雙金屬協(xié)同催化共軛烯炔的非對映選擇性的氫官能團化策略，實現(xiàn)了一系列兼具點手性和軸手性片段的立體發(fā)散性合成，可以獲得該聯(lián)烯產物的所有的四個立體異構體?；诹Ⅲw發(fā)散性合成思路，課題組更進一步再次將聯(lián)烯產物轉化，得到了所有的四個氟代氫化呋喃環(huán)骨架，驗證了該合成方法的可能應用價值。
圖1. 合成策略設計及反應轉化應用
(來源：J. Am. Chem. Soc)
何智濤研究員及其課題組簡介 何智濤，中科院上海有機所天然產物有機合成化學重點實驗室研究員、課題組長；2010年本科畢業(yè)于華中科技大學藥學院；2015年博士畢業(yè)于中科院上海有機所，師從林國強院士；2016年1月至2019年11月于加州大學伯克利分校（UC Berkeley）化學系John F. Hartwig教授課題組進行博士后研究；2019年12月返回上海有機所，加入天然產物有機合成化學研究室；以第一或通訊作者身份在Nat. Chem.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.、CCS Chem.等發(fā)表20多篇研究性論文；課題組主要致力于新穎合成方法的建立、天然產物或藥物分子的高效合成、新藥研發(fā)等領域。
前沿科研成果 協(xié)同催化的手性聯(lián)烯的立體發(fā)散性合成新進展 聯(lián)烯結構在有機合成、藥物化學和材料化學等方面都有著非常廣泛的應用。合成含有一個點手性和軸手性的片段的方法已有諸多報道，但如何實現(xiàn)這類片段的立體發(fā)散性合成仍是尚未解決的難題。何智濤團隊以α-氟代酯和共軛烯炔作為原料，通過手性銅催化劑來選擇性地控制親核試劑α-氟代酯的立體構型。同時利用鈀催化共軛烯炔的不對稱氫金屬化獲得親電性烯丙基鈀物種，緊接著發(fā)生二者的立體選擇性偶聯(lián)，從而合成同時具備中心手性和軸手性的骨架片段。該方法可以在溫和的條件下構建出一系列含有三級氟立體中心的手性聯(lián)烯骨架，對映選擇性一般都高達99%以上（圖2）。 圖2. 底物拓展 (來源：J. Am. Chem. Soc) 隨后，課題組對反應的立體發(fā)散性合成策略進行了驗證。通過簡單地改變兩種催化體系中手性配體的絕對構型，可方便地制備出產物的所有4個立體異構體，均能獲得優(yōu)異的產率和選擇性（圖3）。 圖3. 立體發(fā)散性合成的探索 （來源：J. Am. Chem. Soc） 該課題組發(fā)現(xiàn)，如果延長反應時間會使產物的非對映選擇性降低。對產物3g進行的動力學研究發(fā)現(xiàn)，產率在27小時達到最高為95%，然后一直保持穩(wěn)定不變。產物的對映選擇性也一直保持在>99%。而其非對映選擇性在反應3 h為94% de，但是在83 h時降為72% de（圖4）。課題組推測：可能是反應經歷了鈀氫催化劑對產物中的聯(lián)烯片段進行再次的遷移插入與β-H消除的過程，從而導致了聯(lián)烯片段的差向異構化。 圖4. 反應動力學的研究 （來源：J. Am. Chem. Soc） 此外，利用“軸到點的手性轉移”策略，上述反應產物能夠方便地轉化得到氟代的氫化呋喃環(huán)片段，而其也存于很多的生物活性分子的骨架結構中，比如抗HCV病毒藥物索非布韋。特別是，該課題組可以從四個手性聯(lián)烯產物出發(fā)，方便地構建出所有對應的四個氟代氫化呋喃環(huán)骨架，從而實現(xiàn)立體發(fā)散性的“軸到點的手性轉移”，體現(xiàn)出該方法的應用潛力（圖5）。 圖5. 反應的轉化 （來源：J. Am. Chem. Soc） 總之，何智濤課題組基于立體發(fā)散性合成思路，利用協(xié)同催化策略，可以實現(xiàn)兼具點和軸手性片段的高效制備。該方法突破了已報道的局限于多點手性片段的立體發(fā)散性合成模式，展示了更多手性類型參與的立體發(fā)散性合成的可能性。進一步的合成轉化制備出不同的氟代氫化呋喃環(huán)骨架，也突出了該合成方法的應用潛力。 上述工作主要由楊少倩和王逸凡完成。該研究得到了林國強院士課題組的大力支持。感謝國家自然科學基金委、上海市科委、中科院、上海有機所及天然產物有機合成化學重點實驗室的資助。 
