芳基膦酸酯廣泛存在于藥物、農藥、材料和配體等化合物骨架中。盡管過渡金屬催化的C-H活化在構建C-C和C-Het鍵方面發(fā)揮著重要作用，但由于膦化合物的強配位能力及其對氧化還原作用的敏感性，直接的C-H磷酸酯化仍具有挑戰(zhàn)性。為了解決這個問題，余金權、Sungwoo Hong、余孝其等課題組發(fā)展了鈀或銅催化的C-H磷酸酯化反應，但上述策略均需要使用化學計量的氧化劑和保護試劑（Figure 1A）。
最近，電催化的C-H活化在C-C、C-O、C-N和C-Hal鍵的形成方面已經取得了重大進展。因為它利用廉價、安全且對環(huán)境無害的電流作為氧化還原介體，進而無需有毒且昂貴的化學氧化劑和還原劑。然而，廉價金屬催化的C-H磷酸化的電化學合成策略仍未見報道。近日，德國哥廷根大學Lutz Ackermann教授課題組報道了可持續(xù)的鎳-電催化的C-H/P-H官能化策略，高效地制備了多種具有生物活性的芳基和烯基膦化合物（Figure 1C）。相關的研究成果發(fā)表在Chem上（DOI: 10.1016/j.chempr.2021.04.009）。
（圖片來源：Chem）
研究初期，作者首先探索了苯甲酰胺1a與膦酸酯2a在無隔膜電解槽中的反應條件（Table 1）。經過一系列實驗篩選，作者發(fā)現(xiàn)當使用石墨氈（GF）陽極和泡沫鎳（Ni）陰極時，以有機堿1,1,3,3-四甲基胍（TMG）為堿、[3,5-(CF3)2C6H3]3P為添加劑，Ni(DME)Cl2為催化劑，反應以最高73%的收率分離得到目標產物3（Table 1, entries 1-6）。對照實驗表明堿、鎳催化劑和電流都是必要的（entries10-12）。
（圖片來源：Chem）
在最優(yōu)的催化條件下，作者首先考察了苯甲酰胺的底物范圍（Figure 2）。在喹啉環(huán)5,6位引入甲基、甲氧基或者三氟甲基對反應的效率影響不大。含有多種官能團的（雜）芳基酰胺可以順利反應得到膦羧基化產物（9-27），收率為29%-86%。酯基、胺基、鹵素等有用的官能團都具有良好的耐受性。
（圖片來源：Chem）
除芳基酰胺外，環(huán)狀或直鏈烯基酰胺1也適用于該催化體系，以中等至良好的收率得到偶聯(lián)產物（28-35）。
（圖片來源：Chem）
另外，作者考察了膦化合物的普適性（Figure 4）。一系列含不同電子和空間位阻的膦酸酯、氧化膦和二胺基氧化膦可以良好的收率得到相應的偶聯(lián)產物（37-48）。大位阻的六元和七元環(huán)狀底物具有良好的耐受性（42-44）。單烷基或二烷基氧化膦也能用于制備芳基膦酸酯45和46。
（圖片來源：Chem）
為詳細研究反應機理，作者分離出具有催化活性的環(huán)金屬NiII-H和NiIII-H10中間體（Figure 7）。用不同的苯甲酰胺處理NiII-H2得到同環(huán)和交叉環(huán)鎳二聚體，這表明Ni(II)是經過脫金屬作用和不可逆的C-H活化形成了不同的 Ni(III)物種。此外，作者還通過DFT計算、HR-ESI-MS和循環(huán)伏安分析進一步證實了Ni(II/III)和Ni(III/IV)的氧化還原轉化。
（圖片來源：Chem）
根據(jù)以上實驗結果，作者提出了一個合理的催化循環(huán)（Figure 9）。最初底物 1 與金屬配位，所得中間體經陽極氧化形成中間體NiIII-B，隨后其完成C-H活化轉化為配合物NiIII-D。接著它與膦酸酯2經配位和還原消除得到關鍵的中間體NiII-F。TMG添加劑可能是通過配位作用促進NiII-G的形成。由此產生的質子通過陰極還原釋放出氫氣分子。
（圖片來源：Chem）
總結：作者報道了鎳-電共催化苯甲酰胺的C-H磷酸酯化反應。該反應在無隔膜電解槽中進行，操作簡單且安全友好。一系列苯甲酰胺和未保護的膦試劑都適用于該電氧化反應，以良好的收率制備了各種芳基/烯基膦酸酯、苯基膦氧化物以及二胺基膦氧化物。該策略以廉價的鎳配合物作為催化劑，無需昂貴的化學氧化劑，并且唯一的副產物是氫氣。
