基于芳環(huán)的軸手性骨架不僅是眾多手性配體、手性催化劑的核心骨架，同時也廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物活性分子之中。因此，基于芳環(huán)的軸手性骨架的催化不對稱構(gòu)建吸引了眾多科研工作者的強烈關(guān)注。其中，軸手性苯乙烯或芳基烯烴骨架存在旋轉(zhuǎn)能壘較低、構(gòu)型穩(wěn)定性較弱等特點，因此，此類骨架催化不對稱構(gòu)建已成為該領(lǐng)域的一個挑戰(zhàn)性問題。近日，江蘇師范大學(xué)石楓教授課題組開發(fā)了一種構(gòu)建軸手性苯乙烯骨架的新方法，即通過催化動力學(xué)拆分的策略高立體選擇性地同時獲得兩種基于氧化吲哚的軸手性苯乙烯化合物（J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.0c00208）。
軸手性骨架，特別是基于芳環(huán)的軸手性骨架不僅是眾多手性配體、手性催化劑的核心骨架，同時也廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物活性分子之中。因此，基于芳環(huán)的軸手性骨架的催化不對稱構(gòu)建吸引了眾多科研工作者的強烈關(guān)注。近年來，構(gòu)建軸手性聯(lián)芳環(huán)骨架、雜芳環(huán)骨架、苯甲酰胺骨架等眾多軸手性骨架的策略相繼被開發(fā)出來。其中，催化不對稱構(gòu)建軸手性聯(lián)芳環(huán)、雜芳環(huán)骨架的策略發(fā)展地尤為迅速。與之相比，軸手性苯乙烯或芳基烯烴骨架的催化不對稱構(gòu)建卻發(fā)展地十分緩慢，這主要是由于此類骨架存在旋轉(zhuǎn)能壘較低、構(gòu)型穩(wěn)定性較弱等挑戰(zhàn)性問題（圖1）。
圖1. 催化不對稱構(gòu)建基于芳環(huán)的軸手性骨架的發(fā)展概況催化不對稱構(gòu)建軸手性苯乙烯或芳基烯烴骨架的策略非常有限，目前主要有兩種（圖2）。一種是有機小分子催化下苯乙炔衍生物的不對稱加成反應(yīng)，另一種是鈀催化下芳烴與鹵代物或烯烴的不對稱偶聯(lián)反應(yīng)。因此，開發(fā)新型高效的策略以實現(xiàn)該類軸手性骨架的催化不對稱構(gòu)建，具有重要的意義。此外，軸手性苯乙烯或芳基烯烴骨架的種類也十分有限。因此，設(shè)計或發(fā)現(xiàn)新型的軸手性苯乙烯或烯烴-芳烴骨架、開發(fā)高效的策略以實現(xiàn)該類骨架的催化不對稱構(gòu)建，已經(jīng)成為一個迫切需要解決的科學(xué)問題。
圖2. 催化不對稱構(gòu)建軸手性苯乙烯或芳基-烯烴骨架的已有策略氧化吲哚是一類重要的雜環(huán)母核，是許多天然生物堿和藥物分子的核心結(jié)構(gòu)單元。但是，基于氧化吲哚的軸手性骨架卻鮮為人知，雖然氧化吲哚母核很有可能給軸手性骨架帶來一些獨特的性質(zhì)。江蘇師范大學(xué)石楓課題組一直致力于催化不對稱構(gòu)建吲哚類手性雜環(huán)骨架的研究（For reviews: Chem. Commun., 2018, 54, 6607; Acc. Chem. Res.,2020, 53, 425; Chem. Eur. J., 2020, 10.1002/chem.202001397）。2016年，該課題組發(fā)現(xiàn)在布朗斯特酸(B-H)催化下，靛紅和鄰氨基芐基吲哚可以發(fā)生縮合反應(yīng)，產(chǎn)生一種新型的基于氧化吲哚的苯乙烯骨架（Synthesis, 2016, 48, 4548）。他們發(fā)現(xiàn)此類骨架具有軸手性，是一類新型的軸手性苯乙烯骨架（圖3）。隨后，該課題組開展了該類骨架的催化不對稱構(gòu)建的研究。但是，他們發(fā)現(xiàn)手性布朗斯特酸(B*-H)無法控制該反應(yīng)的對映選擇性，只能得到外消旋的軸手性苯乙烯化合物。因此，非常迫切需要開發(fā)其他有效的策略，以實現(xiàn)該類基于氧化吲哚的軸手性苯乙烯骨架的催化不對稱構(gòu)建。
圖3. 新型的基于氧化吲哚的軸手性苯乙烯骨架的發(fā)現(xiàn)為了實現(xiàn)此目標，動力學(xué)拆分這一策略引起了石楓課題組的注意，這是由于對外消旋化合物的催化動力學(xué)拆分是獲得光學(xué)純化合物的一種強有力的策略，尤其是當(dāng)其他策略不能有效地控制對映選擇性的時候，該策略更顯得尤為重要。事實上，催化的動力學(xué)拆分已成為獲得軸手性聯(lián)芳環(huán)化合物的一種重要策略。但是，該策略卻一直沒有應(yīng)用于獲得軸手性苯乙烯類化合物。因此，該課題組設(shè)想，催化的動力學(xué)拆分策略或許可以成為對映選擇性獲得該類基于氧化吲哚的軸手性苯乙烯化合物的有效策略（圖4）。雖然這種策略具有一定的可行性，但是仍然存在許多挑戰(zhàn)性問題，主要包括：（1）尋找到合適的拆分試劑，使其能夠與基于氧化吲哚的軸手性苯乙烯發(fā)生反應(yīng)；（2）采用合適的手性催化劑，使其催化軸手性苯乙烯的兩種阻旋異構(gòu)體參與反應(yīng)時，能夠產(chǎn)生足夠的速率差異；（3）解決軸手性苯乙烯化合物旋轉(zhuǎn)能壘低、構(gòu)型穩(wěn)定性弱的問題。
圖4. 對映選擇性獲得基于氧化吲哚的軸手性苯乙烯的策略與挑戰(zhàn)為了解決這些挑戰(zhàn)性問題，石楓課題組基于對有機小分子催化不對稱構(gòu)建軸手性吲哚骨架方面的研究經(jīng)驗（Angew. Chem. Int. Ed., 2017,56, 116; Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 3014; Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 15104; Chin. J. Chem., 2020, 38, 543; Chin. J. Chem., 2020, 38, 583），設(shè)計了手性磷酸催化下基于氧化吲哚的苯乙烯化合物與吖內(nèi)酯的動力學(xué)拆分反應(yīng)（圖5）。選擇吖內(nèi)酯作為合適的拆分試劑，是由于吖內(nèi)酯可以被該類苯乙烯化合物的氨基進攻，發(fā)生開環(huán)反應(yīng)；選擇手性磷酸作為動力學(xué)拆分的催化劑，是由于手性磷酸可以和兩個反應(yīng)物形成氫鍵，從而使軸手性苯乙烯的兩種阻旋異構(gòu)體參與反應(yīng)時，能夠產(chǎn)生足夠的速率差異。即在手性磷酸催化下，構(gòu)型匹配的一種阻旋異構(gòu)體與吖內(nèi)酯的反應(yīng)速率遠遠大于構(gòu)型不匹配的另一種阻旋異構(gòu)體，從而得到光學(xué)純的產(chǎn)物，同時拆分出光學(xué)純的反應(yīng)物。此外，采用溫和的反應(yīng)條件，使其與軸手性苯乙烯化合物具有低的旋轉(zhuǎn)能壘、弱的構(gòu)型穩(wěn)定性等特點相兼容。
圖5. 通過催化動力學(xué)拆分獲得基于氧化吲哚的軸手性苯乙烯的反應(yīng)設(shè)計值得注意的是，該反應(yīng)不僅可以為獲得基于氧化吲哚的軸手性苯乙烯化合物提供一種有效的策略，而且可以為合成兼具軸手性與中心手性的二酰胺衍生物提供一種強有力的方法。因此，通過一個反應(yīng)，可以同時獲得兩種基于氧化吲哚的軸手性苯乙烯化合物，即“一箭雙雕”。最初，作者選用外消旋的基于氧化吲哚的苯乙烯化合物rac-1a和吖內(nèi)酯1b作為反應(yīng)物，采用手性磷酸(R)-4a作為催化劑，可以以較好的立體選擇性得到產(chǎn)物3aa（86:14 dr, 82% ee），但是拆分出來的1a只有69% ee，S因子為21。隨后，作者對催化劑、溶劑、溫度等多種反應(yīng)條件進行了仔細優(yōu)化，最終能夠以優(yōu)秀的立體選擇同時得到產(chǎn)物3aa（90% ee）和1a（86% ee），S因子為53（圖6）。
為了進一步提高拆分出來的1a的光學(xué)純度，作者調(diào)節(jié)了吖內(nèi)酯2的不同取代基，以尋找到最合適的動力學(xué)拆分試劑（表1）。結(jié)果表明，吖內(nèi)酯2b作為反應(yīng)物時，能夠使拆分出來的1a獲得最高的光學(xué)純度（96% ee）（entry 2）。因此，吖內(nèi)酯2b被選為最合適的動力學(xué)拆分試劑。表1. 調(diào)節(jié)吖內(nèi)酯2以尋找到最合適的動力學(xué)拆分試劑
隨后，作者采用吖內(nèi)酯2b作為動力學(xué)拆分試劑，研究了基于氧化吲哚的苯乙烯化合物rac-1的催化動力學(xué)拆分（圖7）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，一系列帶有不同取代基的苯乙烯化合物rac-1都能夠很好進行催化動力學(xué)拆分，不僅能夠以優(yōu)秀的立體選擇性得到兼具軸手性和中心手性的產(chǎn)物(Sa,S)-3（84:16 to 94:6 dr, 76% to 95% ee），并且能夠以高的光學(xué)純度獲得軸手性的基于氧化吲哚的苯乙烯化合物(Ra)-1（74% to 98% ee）。
圖7. 基于氧化吲哚的苯乙烯化合物rac-1的催化動力學(xué)拆分為了證明反應(yīng)的實用價值，作者在最優(yōu)的反應(yīng)條件下進行了克級規(guī)模的放大量實驗，反應(yīng)結(jié)果與0.1 mmol規(guī)模的反應(yīng)幾乎相同（圖8a）。除此之外，作者還對拆分出來的基于氧化吲哚的軸手性苯乙烯化合物進行了多個衍生化實驗（圖8b）。
接著，作者選取了三個代表性化合物，通過實驗測定了它們的旋轉(zhuǎn)能壘（圖9）。基于氧化吲哚的苯乙烯化合物1a和二酰胺衍生物9在80 ℃時的旋轉(zhuǎn)能壘分別是27.24 kcal mol-1和 28.57 kcal mol-1，作者認為二酰胺衍生物9的旋轉(zhuǎn)能壘高于化合物1a的原因是：化合物9的氨基上具有取代基，所以位阻比1a大，構(gòu)型穩(wěn)定性比1a高。而兼具軸手性及中心手性的化合物3ib的旋轉(zhuǎn)能壘略高于化合物1a和9，為29.72 kcal mol-1。值得注意的是，基于氧化吲哚的苯乙烯化合物1a的旋轉(zhuǎn)能壘僅為27.24 kcal mol-1，略高于能夠分離出阻旋異構(gòu)體所需的旋轉(zhuǎn)能壘（24.0 kcal mol-1）。因此，這些結(jié)果說明構(gòu)建軸手性苯乙烯骨架是一項非常具有挑戰(zhàn)性的工作，也顯示出了該課題組采用催化動力學(xué)拆分的策略，來獲得基于氧化吲哚的軸手性苯乙烯化合物的優(yōu)勢。
為了研究催化劑(R)-4c在反應(yīng)中的作用，作者采用基于氧化吲哚的軸手性苯乙烯(Sa)-1a (95% ee) 與吖內(nèi)酯2d的反應(yīng)，進行了一系列控制實驗（圖10）。在不加催化劑的條件下，反應(yīng)幾乎不能進行，收率僅為7%，這說明該反應(yīng)需要布朗斯特酸來催化（圖10a）。當(dāng)使用非手性磷酸來催化反應(yīng)時，能夠以較好的收率得到產(chǎn)物3ad，并且對映選擇性能夠保持，但是反應(yīng)的非對映選擇性很低。由于非手性的布朗斯特酸不能控制新形成的中心手性的對映選擇性，這說明反應(yīng)物(Sa)-1a的軸手性對新形成的中心手性的誘導(dǎo)作用較弱（圖10b）。當(dāng)分別使用(R)-4c和(S)-4c作為催化劑催化反應(yīng)時，發(fā)現(xiàn)(R)-4c對反應(yīng)活性及立體選擇性的控制都遠遠優(yōu)于(S)-4c，這說明催化劑4c的(R)-構(gòu)型與(Sa)-1a更加匹配（圖10c-d）。
基于控制實驗的結(jié)果，作者推測了可能的反應(yīng)活化模型（圖11）。催化劑(R)-4c通過氫鍵作用同時活化構(gòu)型與之匹配的底物(Sa)-1a及吖內(nèi)酯2b，促使二者發(fā)生開環(huán)反應(yīng)，得到(Sa,S)構(gòu)型的產(chǎn)物3ab。
為了發(fā)現(xiàn)此類新型的軸手性骨架的潛在應(yīng)用價值，作者對基于氧化吲哚的苯乙烯化合物1進行了一系列的化學(xué)轉(zhuǎn)化（圖12-14）。如圖12所示，(Ra)-1a可以轉(zhuǎn)化成新型的手性硫脲-叔胺類催化劑10。該催化劑10可以高效地催化鄰亞甲基苯醌11與丙二腈12的不對稱(4+2)環(huán)化反應(yīng)，且催化效果大大優(yōu)于常用的手性硫脲-叔胺類催化劑14-16。這一結(jié)果說明了此類新型的手性硫脲-叔胺催化劑可以應(yīng)用于催化不對稱合成。
此外，基于氧化吲哚的軸手性苯乙烯1還可以轉(zhuǎn)化成軸手性硫脲衍生物17、硫脲-叔膦衍生物18以及硫脲-硫化膦衍生物19，且對映選擇性都能夠保持，這為把此類骨架開發(fā)成新型的軸手性硫脲、硫脲-叔膦等催化劑提供了可能性（圖13）。
圖13. 具有“有機催化”骨架的軸手性化合物17-19的合成
