全碳四取代的烯烴廣泛存在于很多具有重要生理活性的天然產(chǎn)物、藥物分子和有機(jī)材料中（下圖），但其制備卻極具挑戰(zhàn)，尤其是對于不對稱四取代烯烴。傳統(tǒng)的合成策略需要繁瑣的多步操作，效率不高。相比于傳統(tǒng)的單步順序反應(yīng)構(gòu)建不同的化學(xué)鍵直到合成目標(biāo)分子的有機(jī)反應(yīng)，多米諾（Domino）反應(yīng)可以將多種反應(yīng)物在一個反應(yīng)體系和相同的催化環(huán)境當(dāng)中持續(xù)反應(yīng)進(jìn)而一次性構(gòu)建多個化學(xué)鍵，對降低合成成本、減少廢棄物排放有著重要意義。對于全碳四取代不對稱烯烴的合成而言，目前較為先進(jìn)的方法是Hayashi等人發(fā)展的炔烴碳金屬化法，即格氏試劑、炔烴和芳基鹵代物在NiCl2催化下發(fā)生三組分反應(yīng)（J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 9）。但該反應(yīng)底物范圍有限，區(qū)域選擇性和立體選擇性也不佳。因此，開發(fā)更為實用的多米諾反應(yīng)具有現(xiàn)實意義。
含有全碳四取代不對稱烯烴的天然產(chǎn)物。圖片來源：Nat. Chem.
20世紀(jì)90年代，Catellani及其研究團(tuán)隊報道了一個鈀和降冰片烯（Pd/NBE）協(xié)同催化的多米諾反應(yīng)來制備多取代芳烴（Catellani反應(yīng)；Angew. Chem. Int. Ed., 1997, 36, 119），這引起了有機(jī)化學(xué)家們的廣泛關(guān)注。該反應(yīng)通過五元鈀環(huán)中間體（ANP），可以在鹵素鄰位引入親電試劑（下圖），接著在原位通過Mizoroki-Heck反應(yīng)、Suzuki-Miyaura反應(yīng)、Buchwald-Hartwig反應(yīng)等實現(xiàn)芳烴的雙官能團(tuán)化。然而，想要將該反應(yīng)平移到鹵代烯烴或烯基三氟甲磺酸酯上卻并非易事。主要有以下幾個方面原因：（一）普通烯烴的雙鍵具有一定的活性，可在氧化加成后通過3-exo-trig環(huán)化形成環(huán)丙烷；（二）如果烯丙位存在β-H，更容易通過β-H消除使環(huán)丙烷化過程不可逆；（三）當(dāng)鄰位無取代基時NBE解離困難；（四）Catellani反應(yīng)多用碘代物，而簡單易得的烯基溴代物和烯基三氟甲磺酸酯的反應(yīng)性則較差。因此，無怪乎Catellani本人早在上個世紀(jì)80年代就發(fā)現(xiàn)烯基溴在標(biāo)準(zhǔn)的Catellani反應(yīng)條件下只能得到環(huán)丙烷化副產(chǎn)物。此后，這方面進(jìn)展不大，最近的例子還是Lautens和Yamamoto等人對于尿嘧啶或2-喹諾酮類碘代物的Catellani反應(yīng)（Org. Lett., 2006, 8, 2043; Chem. Sci., 2018, 9, 1191），但這些底物實際上仍具有部分芳香性。
經(jīng)典的芳烴及烯烴Catellani反應(yīng)。圖片來源：Nat. Chem.近日，芝加哥大學(xué)董廣斌教授及其研究團(tuán)隊發(fā)展了烯基Catellani反應(yīng)制備全碳四取代不對稱烯烴。深入分析反應(yīng)機(jī)理（下圖），作者認(rèn)為在烯烴Catellani反應(yīng)中有兩個步驟都可能涉及環(huán)丙烷的形成：一是在NBE遷移插入到烯基鈀物種后，若隨后的C-H鍵金屬化過程慢于烷基對雙鍵的遷移插入，則會發(fā)生3-exo-trig環(huán)丙烷化；二是當(dāng)C2位被親電試劑（E-X）捕獲后，若NBE的解離（通過β-C消除）不夠快，也會發(fā)生3-exo-trig環(huán)丙烷化。因此，采用合適的方法抑制3-exo-trig環(huán)丙烷化或者促進(jìn)C-H鍵金屬化和NBE的解離是烯烴鹵代物成功實現(xiàn)Catellani催化循環(huán)的關(guān)鍵。此外，取代的NBE或許可以通過其位阻效應(yīng)阻止烷基的遷移插入，同時促進(jìn)β-C的消除從而抑制環(huán)丙烷化的發(fā)生，經(jīng)過優(yōu)化發(fā)現(xiàn)C2位引入N-甲基甲?；腘BE（N11）最終能實現(xiàn)烯基鹵代物和烯基三氟甲磺酸酯的Catellani反應(yīng)，且官能團(tuán)兼容性較好。相關(guān)成果發(fā)表在近期的Nature Chemistry 上。
董廣斌教授及烯烴鹵代物/三氟甲磺酸酯的Catellani反應(yīng)。圖片來源：芝加哥大學(xué)官網(wǎng)和Nat. Chem.
首先，研究人員以烯烴溴代物1a的鄰位烷基化-原位Heck反應(yīng)為模板反應(yīng)進(jìn)行反應(yīng)條件的優(yōu)化（下圖）。同預(yù)料的一樣，他們發(fā)現(xiàn)普通的NBE N1和遠(yuǎn)端（C5位）修飾的N2只能得到環(huán)丙烷化的副產(chǎn)物4a'，C1或C7位取代的NBE（N3和N4）在一定程度上抑制了環(huán)丙烷化，但是仍然沒有得到目標(biāo)產(chǎn)物，而C2位取代的NBE（N5-N18）則能顯著抑制環(huán)丙烷化的發(fā)生。當(dāng)C2位上的取代基為氰基（N5）、三氟甲基（N6）和甲基酮（N7）時，會生成直接Heck偶聯(lián)的副反應(yīng)4a''。經(jīng)過一系列條件優(yōu)化，最終發(fā)現(xiàn)C2位取代基需要恰當(dāng)?shù)奈蛔栊?yīng)（最優(yōu)為N11），既不能太?。ㄈ?strong>N5）也不能太大（如N14），否則會發(fā)生不利的直接Heck反應(yīng)。另一方面，研究人員對烯基三氟甲磺酸酯（5a）的Catellani反應(yīng)進(jìn)行了條件優(yōu)化，通過篩選各種膦配體、溶劑、堿、添加劑及溫度后，最終確定反應(yīng)的最優(yōu)條件為Pd(cod)Cl2（10 mol%）、N11（50 mol%）、Ph-DavePhos（L1, 10 mol%）、 5-CF3-2-吡啶醇（20 mol%）、Cs2CO3（3.0 equiv.）、1,4-dioxane以及100 ℃下反應(yīng)16 h。此外，對照實驗表明當(dāng)反應(yīng)體系中不加鈀催化劑、膦配體或N11時，反應(yīng)不能進(jìn)行。
條件優(yōu)化。圖片來源：Nat. Chem.
在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，研究人員首先對烯烴的底物范圍進(jìn)行考察（下圖），發(fā)現(xiàn)除了丙烯酸甲酯外，其他Michael受體如丙烯酸叔丁酯（4b）、N,N-二甲基丙烯酰胺（4c）、乙基乙烯酮（4d）、N-叔丁基丙烯酰胺（4e）以及相對不缺電子的芳基烯烴（4f、4g）都能順利發(fā)生Catellani反應(yīng)。其次，烷基底物也有很好的官能團(tuán)兼容性，比如硅醚、氰基、酯基、氯取代的碘代烷烴，甚至比較溫和的親電試劑苯基三甲基銨鹽（2o'）也能進(jìn)行該轉(zhuǎn)化。然而，空間位阻較大的異丁基碘化物（4n）則降低了反應(yīng)收率，仲烷基碘化物則沒有反應(yīng)性，這可能是由于烯基-ANP物種在空間上比較擁擠。另外，烯基三氟甲磺酸酯或烯基溴底物也可以兼容酯基、三氟甲基、芐氧基、噻吩、吡咯、縮酮、Boc保護(hù)的胺等官能團(tuán)。對于苯并稠合的乙烯基三氟甲磺酸酯底物（4x-4z），反應(yīng)的收率更高，這可能是由于鄰位取代基的存在更利于NBE的離去。同時無論是環(huán)狀烯烴還是鏈狀烯烴衍生物都能實現(xiàn)該轉(zhuǎn)化（4p-4ao）。更值得一提的是，該反應(yīng)還具有很好的普適性，比如除了在C1位（原位）實現(xiàn)Heck偶聯(lián)外，還能進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)（7a和7b）、氫化（7c）、分子內(nèi)鄰位烷基化-原位氧化還原Heck環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)（7d和7e）以及C2位芳基化反應(yīng)（9a-9c）。
底物擴(kuò)展。圖片來源：Nat. Chem.
在機(jī)理方面，研究人員首先對各個反應(yīng)物、催化劑和配體的反應(yīng)動力學(xué)進(jìn)行研究（下圖a），發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)對[Pd/L1]是一級相關(guān)動力學(xué)，而對[5a]、[2a]、[3a]和[N11]是零級相關(guān)，這表明5a的氧化加成、N11的遷移插入、2a與環(huán)鈀中間體ANP的偶聯(lián)以及對丙烯酸酯3a的遷移插入都不是決速步（turnover-limiting step）。有趣的是，當(dāng)降低N11的載量時，直接Heck偶聯(lián)副產(chǎn)物4a''的產(chǎn)率明顯增加，表明對N11的遷移插入是預(yù)平衡步驟，即發(fā)生在決速步之前。那根據(jù)機(jī)理推斷，只剩下ANP形成的那一步了。然后，研究人員通過兩個動力學(xué)同位素實驗（下圖b），發(fā)現(xiàn)5a和5a-d3的動力學(xué)同位素效應(yīng)（KIE）為1.5，與兩者1:1混合的KIE（1.6）一致，這表明C-H鍵斷裂只是部分決速步，而在此之前或之后還存在某個決定轉(zhuǎn)化速率的關(guān)鍵步驟。
有趣的是，當(dāng)用配體L1或L2進(jìn)行機(jī)理研究時，研究人員觀察到環(huán)化的氧化磷芴10的產(chǎn)生（下圖c），可能是發(fā)生連續(xù)的C-H鍵和C-P鍵活化使配體L2轉(zhuǎn)變?yōu)榱总?strong>L7同時伴隨副產(chǎn)物11的生成。進(jìn)一步，作者猜測可能L7才是反應(yīng)的“真正”配體，而不是L2。這點可以從兩方面現(xiàn)象間接證明：一是在動力學(xué)研究過程中，非環(huán)的L2需要一段誘導(dǎo)期，而環(huán)狀的L7則不需要；二是L2與L7對反應(yīng)速率的影響幾乎一樣。這些結(jié)果表明L7可能是該反應(yīng)中真正的配體，并且在誘導(dǎo)期間，L1或L2被轉(zhuǎn)化為環(huán)化的磷芴。與PPh3相比，L7位阻相對較小，對π電子的接受能力更強(qiáng)，因此更有利于產(chǎn)生π-酸性的鈀物種從而促進(jìn)烯烴-ANP中間體的形成。這也可以解釋為何L5對反應(yīng)沒有作用，因為它不能通過環(huán)化形成“真正”的配體。最后，作者還利用該方法對原本需要7步合成的三環(huán)化合物14進(jìn)行了合成路線簡化（僅需3步），顯示了該方法的優(yōu)越性。
機(jī)理研究和合成應(yīng)用。圖片來源：Nat. Chem.
董廣斌教授團(tuán)隊利用新型配體N11解決了長期懸而未決的烯基溴或烯基三氟甲磺酸酯的Catellani反應(yīng)，無疑是對該方法學(xué)理論和實際應(yīng)用的重要補(bǔ)充。同時還首次利用四烷基銨鹽作為親電試劑、磷芴作為配體實現(xiàn)該轉(zhuǎn)化，表明該方法的底物范圍和官能團(tuán)兼容性非常優(yōu)秀。
從左至右：Jun Zhu博士、董廣彬教授、Jianchun Wang博士（本文一作）。圖片來源：Nancy Wong / University of Chicago [1]
“我們用多種不同分子測試了該方法，它們似乎都可以轉(zhuǎn)化，因此該方法適用范圍相當(dāng)廣泛，”董廣斌教授說，“這種催化劑體系早已問世，但是卻沒人能成功地將其用于普通烯烴?！?span style="font-size: 14px;">[1]Modular and regioselective synthesis of all-carbon tetrasubstituted olefins enabled by an alkenyl Catellani reactionJianchun Wang, Zhe Dong, Cheng Yang, Guangbin DongNat. Chem., 2019, 11, 1106-1112, DOI: 10.1038/s41557-019-0358-y
https://www.x-mol.com/university/faculty/352
1. Chemistry breakthrough could help produce new drugs, moleculeshttps://news.uchicago.edu/story/chemistry-breakthrough-could-help-produce-new-drugs-molecules
