研究概述
變廢為寶是綠色化學中的重要理念。作為一種溫室氣體，二氧化碳的捕集和轉(zhuǎn)化已經(jīng)受到人們的廣泛關(guān)注[1]，在有機合成中，CO2 是一種廉價易得、無毒且可再生的碳一資源，將其作為合成砌塊構(gòu)建高附加值的有機化合物能夠帶來良好的環(huán)境效益與顯著的經(jīng)濟效益。然而 CO2 所具有的熱力學穩(wěn)定性和動力學惰性為這類反應(yīng)的應(yīng)用帶來了挑戰(zhàn)。二氧化碳是一種低活性親電試劑，不易直接與親核基團甚至是較溫和的有機金屬試劑反應(yīng)，底物兼容性差；且作為非極性氣體分子，其配位能力弱，反應(yīng)往往需在高溫高壓的苛刻條件下進行。因此溫和條件下實現(xiàn)二氧化碳的高效活化與選擇性轉(zhuǎn)化成為領(lǐng)域內(nèi)的關(guān)鍵科學問題[2]。
▲ | 圖 1. 二氧化碳參與的環(huán)化新反應(yīng)合成的雜環(huán)化合物（來源：引文[3]） |
在將 CO2 應(yīng)用于有機合成的眾多實踐中，環(huán)化分子的構(gòu)建一直備受關(guān)注。近年來，利用二氧化碳構(gòu)建噁唑啉酮、環(huán)狀酸酐、苯并噻唑等環(huán)狀結(jié)構(gòu)的新型反應(yīng)接連見諸報道[3]。其中，噻唑烷-2-酮是一種重要的結(jié)構(gòu)單元，廣泛存在于大量天然產(chǎn)物和生物活性分子中，如農(nóng)藥草除靈和多巴胺受體激動劑西貝奈迪等，人們也在陸續(xù)開發(fā)高效構(gòu)建這類雜環(huán)的方法。2021 年，四川大學余達剛教授團隊報道了首例由 CO2（1 atm）、S8 和芳胺參與的三組分反應(yīng)，以中等到較高收率合成噻唑烷-2-酮和1，3-噻嗪-2-酮及其衍生物的方法，該反應(yīng)無需外加氧化劑和過渡金屬催化劑，有著良好的步驟經(jīng)濟性與官能團兼容性[4]。該工作以“Transition-metal-free synthesis of thiazolidin-2-ones and 1,3-thiazinan-2-ones from arylamines, elemental sulfur and CO2”為題，發(fā)表在 Green Chemistry 上（Green Chemistry 2021, 23, 274-279）。
背景簡介
近年來，不斷有研究者提出利用 CO2、CO、COS、DMF 等羰基源構(gòu)建噻唑烷-2-酮的新式方法，然而在大多數(shù)案例中，底物均為含有雙官能團的芳烴，由單取代底物、二氧化碳和硫源合成噻唑烷-2-酮的反應(yīng)目前尚未有過報道。另一方面，單質(zhì)硫（S8）是一種低毒安全，性質(zhì)穩(wěn)定，廉價易得的有機合成試劑，目前已有眾多將 S8 用于 C-S 鍵生成的有關(guān)研究。值得關(guān)注的是，單質(zhì)硫還是一種產(chǎn)量巨大的油氣工業(yè)副產(chǎn)品，全球每年產(chǎn)生的超過 7 千萬噸單質(zhì)硫中，98% 都來自油氣精煉過程，遠超市場所需[5]，過剩的硫在儲存過程中極易被氧化從而導致酸雨等一系列環(huán)境問題。因此，如果能從 S8、CO2 和單取代芳胺（ArNH2）出發(fā)高效構(gòu)建噻唑烷-2-酮，既是對有機合成方法學的進一步拓展，同時也符合變廢為寶的綠色化學理念。
▲ | 圖 2. 通過雙官能團芳烴合成噻唑烷-2-酮 |
文章導讀
該反應(yīng)中涉及的 S8、CO2 和芳胺中的碳氫鍵均具有相當?shù)幕瘜W惰性，因此實現(xiàn)該三組分反應(yīng)可能需要苛刻的條件，而這會帶來化學選擇性和區(qū)域選擇性控制的問題，如生成多硫代產(chǎn)物和羰基化副產(chǎn)物。這些因素給研究帶來了一定的挑戰(zhàn)性。
作者首先以 2-萘胺為底物對反應(yīng)條件進行了優(yōu)化。研究表明最佳條件為：6 當量的 NaOtBu 作堿，1,4-二氧六環(huán)作溶劑，溫度控制在 140℃。在該標準條件下收率可達 87%，實驗中檢測不到 C-3 位的硫化產(chǎn)物，說明反應(yīng)具有較高的區(qū)域選擇性。
▲ | 圖 3. 反應(yīng)條件優(yōu)化實驗 |
篩選出最優(yōu)的反應(yīng)條件后，作者進行了底物擴展。研究表明，各種 2-萘胺衍生物均能以中等至較高收率得到產(chǎn)物，對底物 1a 進行的克級反應(yīng)收率達到 76%。此外，6-氨基喹啉和 2-氨基蒽同樣可經(jīng)該反應(yīng)生成相應(yīng)的噻唑酮類化合物；而 1-萘胺的硫化高選擇性地發(fā)生在 8 號碳，生成含有六元環(huán)的 1，3-噻嗪-2-酮。接下來，作者用活性更低的苯胺為底物，發(fā)現(xiàn)在 NaI 催化下[6]，依然可以以中等收率獲得產(chǎn)物 8a-8d。實驗中觀察到，間位取代苯胺的硫化高選擇性地發(fā)生在取代基的對位，而鄰取代苯胺很難發(fā)生反應(yīng)，這些結(jié)果是由空阻效應(yīng)導致。上述成功的反應(yīng)表明該合成策略能用于高效制備重要的噻唑烷-2-酮衍生物。
▲ | 圖 4. 底物拓展實驗（1-萘胺、2-萘胺和 2-氨基蒽） |
▲ | 圖 5. 底物拓展實驗（苯胺） |
后續(xù)作者通過一系列控制實驗研究了反應(yīng)機理。首先，自由基捕獲實驗結(jié)果否定了單電子轉(zhuǎn)移機理。由于在反應(yīng)體系中檢測到了氨基甲酸酯和尿素衍生物這兩種副產(chǎn)物，作者利用 9、10、11、12 四種分子進行實驗，結(jié)果表明氨基甲酸酯和尿素都不是關(guān)鍵中間體，由它們所生成的異氰酸酯才最有可能為活性中間物種。此外，雖然分子 14 在 S8 存在與否的條件下都能以較高的收率得到目標產(chǎn)物，但標準反應(yīng)中并沒有檢測到硫化芳胺產(chǎn)物，說明先羰基化形成異氰酸酯，再硫化關(guān)環(huán)是最合理的機理。
▲ | 圖 6. 控制實驗 |
最后，根據(jù)上述實驗并結(jié)合先前報道[6-7]，作者提出了如下機理，芳胺能通過三種可能的途徑得到異氰酸酯中間體（而異氰酸酯也可以發(fā)生逆反應(yīng)生成副產(chǎn)物 D、E），再與 F 發(fā)生親核加成得到 G，最后關(guān)環(huán)。另一種次要機理為，芳胺或其衍生物（中間體 A-E）先發(fā)生硫化，再發(fā)生羰基化得到 J，最后關(guān)環(huán)。
▲ | 圖 7. 可能的機理 |
小結(jié)
四川大學余達剛教授團隊發(fā)展了首例由芳胺、S8 和 CO2 三組分反應(yīng)，經(jīng) C(sp2)-H 鍵官能團化合成重要的噻唑烷-2-酮的策略。該方法無需外加氧化劑和過渡金屬催化劑，且涉及的起始物易得，底物范圍廣，官能團兼容性好，更重要的是利用了 S8 和 CO2 兩種工業(yè)副產(chǎn)物，符合可持續(xù)發(fā)展理念，在合成工業(yè)有著廣泛的應(yīng)用前景。
論文信息
Transition-metal-free synthesis of thiazolidin-2-ones and 1,3-thiazinan-2-ones from arylamines, elemental sulfur and CO2
Chuan-Kun Ran, Lei Song, Ya-Nan Niu, Ming-Kai Wei, Zhen Zhang*（張振，成都大學）, Xiao-Yu Zhou and Da-Gang Yu*（余達剛，四川大學）
Green Chem., 2021,23, 274-279
http://doi.org/10.1039/D0GC03723K
參考文獻
