導(dǎo)讀
近日，大連理工羅根教授與日本理化研究所侯召民教授課題組共同在JACS發(fā)表論文，報道了將分子內(nèi)N/B Lewis對引入銅催化體系，促進(jìn)了CO2的活化，實現(xiàn)了亞胺的雙官能團化反應(yīng)。實驗數(shù)據(jù)和計算研究表明，α-硼烷基酰胺基中間體對于反應(yīng)至關(guān)重要。此外，獲得的環(huán)狀硼雜氨基甲酸鋰鹽衍生物可轉(zhuǎn)化為具有價值的N-羧基-α-氨基硼酸酯衍生物，同時還實現(xiàn)了手性N-叔丁烷亞磺?；﹣啺返母叨确菍τ尺x擇性反應(yīng)。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.9b11423
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在過去的幾十年中，二氧化碳（CO2）作為一種具有吸引力的碳源，在制備各類化學(xué)品中已取得了重大的進(jìn)展。而過渡金屬催化的CO2反應(yīng)作為典型的代表，由于關(guān)于CO2插入金屬元素鍵的研究日益成熟。另一方面，據(jù)文獻(xiàn)報道受阻路易斯酸堿對（FLP）（含有路易斯強酸性硼烷或膦結(jié)構(gòu)、路易斯堿性胺的結(jié)構(gòu)）容易形成CO2加合物（Scheme 1, a）。實際上，已有文獻(xiàn)報道使用胺/硼烷路易斯對，實現(xiàn)一些具有銨/硼酸酯的FLP/CO2加合物的分離。但是，這種CO2固定模式僅限于預(yù)先制備的FLP化學(xué)計量反應(yīng)，同時將所得的羧酸鹽兩性離子進(jìn)一步的應(yīng)用也未被報道。因此，探索涉及通過路易斯對活化CO2的催化反應(yīng)，并將其轉(zhuǎn)化為具有價值產(chǎn)物的方法有待開發(fā)。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
基于前期工作的總結(jié)以及對二氧化碳催化反應(yīng)的持續(xù)研究，作者提出了銅催化下，實現(xiàn)亞胺與連硼酸酯、二氧化碳的高度選擇性雙官能化反應(yīng)（Scheme 1, b）。該反應(yīng)獲得多種新穎的環(huán)狀硼雜氨基甲酸鋰鹽衍生物，同時易轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的N-羧基-α-氨基硼酸酯衍生物。通過中間體的分離和相關(guān)計算研究表明：一個獨特的CO2活化模式，涉及一個α-硼烷基烷基酰胺基中間體（作為強大的N/B Lewis對）。此外，與過渡金屬催化反應(yīng)（傳統(tǒng)的CO2均插入金屬元素鍵中）完全不同，在CO2固定過程中，CO2與Cu之間沒有直接相互作用。密度泛函理論（DFT）合理計算成功抑制多種副反應(yīng)的發(fā)生。此方案代表了從簡單的底物快速制備復(fù)雜分子的例子，同時將路易斯對活化CO2的過程引入到銅催化體系中，實現(xiàn)高度選擇性的催化循環(huán)。此外，該反應(yīng)以高度選擇性的方式同時實現(xiàn)了亞胺的C-硼化和N-羧化反應(yīng)（同時引入硼基和羧酸酯基）。與不飽和的C=C鍵雙官能化反應(yīng)不同，亞胺催化的雙官能化反應(yīng)迄今仍未開發(fā)。先前報道僅限于活化底物才能進(jìn)行雙官能化反應(yīng)。該方案同時在亞胺的雙鍵上引入兩個不同基團，作為第一個通用的催化亞胺雙官能化反應(yīng)。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
N-芐叉苯胺、CO2和銅硼配合物的多組分偶聯(lián)反應(yīng)的研究（Scheme 2）。首先，在1 atm的CO2下，用硼基銅絡(luò)合物(IPr)CuB(pin)與N-亞芐基苯胺1a在室溫進(jìn)行反應(yīng)，以73％的產(chǎn)率獲得化合物2，同時作者發(fā)現(xiàn)硼化反應(yīng)發(fā)生在1a中的C-N雙鍵的碳原子上，而羧化反應(yīng)發(fā)生在氮原子上，從而使CO2易于固定在N/B骨架上。2與LiOtBu（1.0當(dāng)量）在THF中反應(yīng)定量生成環(huán)狀硼雜氨基甲酸鋰鹽3a和醇銅(IPr)Cu(OtBu)。3a在二甲氧基乙烷（DME）中重結(jié)晶，得到3a-DME單晶。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者以N-芐叉苯胺1a、CO2和B2(pin)2作為模型底物，進(jìn)行了大量的條件篩選（Table 1）。當(dāng)以(SIMes)CuCl作為催化劑時，在1 atm的CO2條件下反應(yīng)，獲得77％產(chǎn)率的3a（entry 1），而增加CO2的壓力會導(dǎo)致產(chǎn)率下降（entries 2-3），可能是由于CO2與反應(yīng)體系中其他活性親核試劑的競爭導(dǎo)致。而對溫度的篩選中，溫度降低至60 ℃同樣也獲得較好的結(jié)果（entries 4-6）。而對溶劑篩選中，THF、DME和甲苯對反應(yīng)的結(jié)果影響很小（entries 7-9），但使用非極性溶劑（己烷）可獲得89％產(chǎn)率的3a（entry 10）。同時，催化劑的摩爾量可降低至1.0 mol％，可獲得92％的產(chǎn)率3a（entries 13-15）。此外，在沒有銅鹽或NHC配體的情況下未發(fā)生相關(guān)反應(yīng)，從而說明NHC-Cu催化劑體系對該反應(yīng)至關(guān)重要（entries 16-18）。 (記得關(guān)注標(biāo)題下方公眾號:化學(xué)加)
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者開始對各種亞胺底物（C-取代）進(jìn)行了擴展（Table 2）。首先，為了證明該方法的實用性，進(jìn)行了克級規(guī)模反應(yīng)，僅需使用0.5 mol％的催化劑即可完成反應(yīng)，以88％的產(chǎn)率獲得化合物3a。而對底物的擴展時，作者發(fā)現(xiàn)，苯胺與多種芳醛合成的亞胺底物，均與反應(yīng)體系兼容。如在C=N鍵的碳原子上帶有不同種類的供電子基團（3b-3g）、苯環(huán)上鹵化物（3h-3m）、吸電子基（3n、3o）、不飽和基團（3p-3r）、聯(lián)苯基（3s）、萘基（3t）、雜環(huán)底物（3u-z）等均可獲得相應(yīng)的產(chǎn)物。此外，含二茂鐵甲醛的醛亞胺也可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的產(chǎn)物3aa，同時該反應(yīng)可耐受硼酸酯基，以92％的產(chǎn)率得到化合物3ab，而以對苯二甲醛的亞胺為底物時，僅獲得單一的氨基甲酸酯產(chǎn)物3ac，具有出色的選擇性。但使用酮亞胺底物時不能獲得所需產(chǎn)物3ad，可能是由于其空間效應(yīng)和較低的親電性導(dǎo)致。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
隨后，作者開始對各種亞胺底物（N-取代）進(jìn)行了擴展（Table 2）。在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，作者發(fā)現(xiàn)，具有富電子基（3ae-3ag）、吸電子多氟取代基（3ah和3ai）、苯環(huán)上鹵化物（3aj-3am）、苯并雜環(huán)（3an）等均獲得較高產(chǎn)率的相應(yīng)產(chǎn)物。同時，從二亞芐基苯-1,4-二胺的底物中僅分離出單一的氨基甲酸酯產(chǎn)物3ao，產(chǎn)率為84％。此外，一些常見的胺保護基，如甲苯磺酰基、二苯基次膦酰基、Boc和TMS等，均可以使反應(yīng)進(jìn)行得很順利（3ap-3as）。然而，當(dāng)使用N-甲基、N-叔丁基取代的苯甲二胺、2,2-二甲基-N-己基丙烷-1-亞胺作為底物時，沒有反應(yīng)發(fā)生，可能是由于較低的活性導(dǎo)致。
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鑒于手性α-氨基硼酸酯在生物學(xué)中具有重要的合成實用性，因此作者試圖嘗試N -叔丁烷亞磺酰胺基亞胺與B2 (pin)2和CO2的不對稱雙官能團化反應(yīng)。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，N-叔丁亞磺酰基醛亞胺底物可以有效地進(jìn)行反應(yīng)，獲得具有高非對映選擇性的相應(yīng)產(chǎn)物（Table 3）。如帶有給電子取代基（甲氧基、甲基和二甲基氨基）的N-亞磺酰基亞胺可以分別選擇性地轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的產(chǎn)物4a-4d，一些含有鹵化物（Br、Cl、F）的底物，也以高非對映選擇性獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4e-4h。值得注意的是，含有萘基或芳族雜環(huán)（呋喃和噻吩），也于該反應(yīng)兼容，從而以高產(chǎn)率和高非對映選擇性獲得相應(yīng)的手性氨基甲酸酯產(chǎn)物4i-4k。但以3-苯基丙醛為底物時，沒有獲得預(yù)期的產(chǎn)物。(記得關(guān)注標(biāo)題下方公眾號:化學(xué)加)
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
根據(jù)相關(guān)實驗結(jié)果和計算研究，作者提出了一種可能的反應(yīng)機理（Scheme 3）。首先，(SIMes)CuCl和LiOtBu之間發(fā)生交換生成(SIMes)Cu(OtBu)后，再與B2(pin)2反應(yīng)生成硼基銅絡(luò)合物(SIMes)CuB(pin)中間體A。隨后將底物亞胺1插入A中的Cu-B鍵中，獲得活性銅酰胺配合物B。在過渡態(tài)TS中，CO2與α-硼烷基烷基酰胺基的鍵合實現(xiàn)CO2的活化，此外，α-硼烷基烷基酰胺基中間體代表一個路易斯對。隨后，經(jīng)氧原子遷移形成環(huán)狀硼雜氨基甲酸酯中間體C。最后，銅配合物C和LiOtBu之間的進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移，從而再生活性物質(zhì)(SIMes)Cu(OtBu)并釋放最終產(chǎn)物3。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
為了進(jìn)一步證明該反應(yīng)的合成應(yīng)用價值，作者進(jìn)一步將合成的產(chǎn)物進(jìn)行修飾，獲得多種α-氨基硼酸酯衍生物，該類化合物作為酶抑制劑和一些上市藥物的基本骨架。上述合成的產(chǎn)物3可與Me3OBF4在室溫下反應(yīng)，獲得多種氨基甲酸甲酯衍生物5（Table 4）。如，C-取代帶有給電子基團（5a-5e）、鹵化物（5f-5i）、吸電子基團（5j）均可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的的α-氨基硼酸酯產(chǎn)物。同時，烷基硼酸酯基團和芳族硼酸酯基團都可以有效地引入了產(chǎn)物5k中，此外，可合成帶有兩個不同的N-保護基團（即TMS基團和甲氧羰基）的產(chǎn)物5l，一些N-取代的產(chǎn)物結(jié)果與上述類似的結(jié)果（5m-5r）。(記得關(guān)注標(biāo)題下方公眾號:化學(xué)加)
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
此外，乙?；捅郊柞；怯袡C合成中胺的實用保護基。當(dāng)3a與1.0當(dāng)量的苯甲酰氯或乙酰氯反應(yīng)時，可獲得相應(yīng)的苯甲?；a(chǎn)物6a（產(chǎn)率86%）或乙?；a(chǎn)物6b（產(chǎn)率83%）（Table 4）。胺上的羧酸基團被?；p松取代，進(jìn)一步證明了使用3作為α-硼烷基烷基胺的通用合成子的潛力。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
撰稿人：杉杉
