▲第一作者：趙朝陽(yáng)
通訊作者：陳慶安
通訊單位：大連化物所
論文DOI：10.1021/acscatal.1c01488
借助各種氧化還原酶，生物體可以產(chǎn)生一系列不同氧化還原狀態(tài)的重要代謝物用于生命活動(dòng)。比如在視覺(jué)產(chǎn)生過(guò)程中，視紫紅質(zhì)吸光后分解成視黃醛和視蛋白。視黃醛可以在維生素A酶的作用下還原成維生素A，也可以在氧化酶的作用下被進(jìn)一步氧化為視黃酸。在仿生研究中，還原氫化和氧化脫氫是改變化合物氧化還原態(tài)的兩種重要方法。但是，以上兩種途徑通常主要提供單一氧化還原態(tài)的產(chǎn)物，難以發(fā)散性得到一類化合物的多種氧化還原態(tài)，以快速提升產(chǎn)物的多樣性。因此，發(fā)展一種氧化還原發(fā)散偶聯(lián)的調(diào)控策略具有重要意義。羰基是天然產(chǎn)物中的常見(jiàn)官能團(tuán)，并且廣泛存在于前200種暢銷藥中。在過(guò)去的幾十年中，Pd催化的Tsuji-Trost烯丙基化反應(yīng)受到了科學(xué)家們廣泛關(guān)注，并且取得了極大的發(fā)展。該反應(yīng)過(guò)程的主要特征之一是利用具有離去基團(tuán)（鹵素，氨基，酯基等）的底物形成π-烯丙基鈀中間體。眾所周知，調(diào)控反應(yīng)的化學(xué)選擇性，區(qū)域選擇性和立體選擇性是實(shí)現(xiàn)分子多樣性重要手段。通過(guò)改變反應(yīng)條件，得到不同氧化還原態(tài)的產(chǎn)物的的策略對(duì)擴(kuò)充分子的多樣性有著非凡的意義。主要挑戰(zhàn)：通過(guò)反應(yīng)調(diào)控構(gòu)建具有不同程度不飽和度的C-C鍵，利用低活性的萜醇類作為反應(yīng)原料近日，大連化物所陳慶安研究員團(tuán)隊(duì)在鈀催化酮與萜醇氧化還原發(fā)散偶聯(lián)方面取得新進(jìn)展。發(fā)展了一種通過(guò)改變?nèi)軇┖吞砑觿┱{(diào)控Pd催化中心的氧化還原能力，實(shí)現(xiàn)不同氧化還原態(tài)調(diào)控的新策略。該策略為酮的Tsuji-Trost烯丙基化提供了重要的補(bǔ)充。相關(guān)研究成果發(fā)表在ACS Catalysis上。▲圖1. 鈀催化酮與萜醇氧化還原發(fā)散偶聯(lián)
表1.氧化還原發(fā)散偶聯(lián)反應(yīng)的條件優(yōu)化首先，作者選擇1-四氫萘酮（1a） 和異戊烯醇（2a）作為模型底物，在[η3-烯丙基氯化鈀]2、N-雜環(huán)卡賓配體（SIPr?HCl）和苯胺的條件下，嘗試氧化還原發(fā)散偶聯(lián)反應(yīng)（表1）。在條件優(yōu)化的過(guò)程中，主要存在四種產(chǎn)物，包括還原偶聯(lián)產(chǎn)物3a、遷移偶聯(lián)產(chǎn)物4a和氧化偶聯(lián)產(chǎn)物5a，和烯丙基化產(chǎn)物6a。在芐醇的幫助下，可以以92％的收率得到3a，并且具有很好的選擇性（條目6）。在溴化鋰和4-氨基吡啶的作用下，能夠以較好的收率和選擇性拿到遷移偶聯(lián)產(chǎn)物4a（條目11）。推測(cè)，這可能是因?yàn)殇寤嚂?huì)降低Pd-H的活性，從而阻止4a被進(jìn)一步加氫還原。令人高興的是，當(dāng)氯苯用作溶劑時(shí)，僅獲得了氧化偶聯(lián)產(chǎn)物5a（條目12）。通過(guò)增加甲醇鈉的量可進(jìn)一步提高5a的產(chǎn)率（條目14）。表2. 還原偶聯(lián)過(guò)程中酮類底物拓展
篩選出最優(yōu)條件后，作者首先對(duì)酮類底物范圍進(jìn)行了考察。如表 2 所示，在還原偶聯(lián)過(guò)程中，不論酮的哪個(gè)位置存在甲基或甲氧基，都能夠很好的被兼容。7-氟四氫萘酮作為底物時(shí)，該過(guò)程同樣可以以68%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。此外，此轉(zhuǎn)化的底物范圍還可以擴(kuò)展到1-茚滿酮（五元環(huán)）、1-苯并芴酮（七元環(huán)）和非環(huán)狀酮。在遷移偶聯(lián)的過(guò)程中，底物同樣可以兼容甲基、甲氧基以及氟等取代基（表3）。其中，1-茚滿酮（五元環(huán)）和1-苯并芴酮（七元環(huán)）同樣適用于該反應(yīng)過(guò)程。4a的E構(gòu)型是通過(guò)二維核磁共振光譜（NOESY）確定的。表3. 遷移偶聯(lián)過(guò)程中酮類底物拓展
隨后，進(jìn)一步對(duì)氧化偶聯(lián)的底物范圍進(jìn)行了考察（表4）。其中，4-，6-或7-位帶有取代基的1-四氫萘酮均能很好地適用于該轉(zhuǎn)化過(guò)程，能夠以78-94％的收率得到相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物。值得注意的是，當(dāng)催化劑負(fù)載量減少到0.5 mol%時(shí)，該過(guò)程仍然可以高效率（90%的產(chǎn)率）進(jìn)行。在所有情況下，產(chǎn)物都具有獨(dú)特的E立體選擇性，并且通過(guò)產(chǎn)物5a的二維核磁共振波譜（NOESY）進(jìn)一步證實(shí)了其構(gòu)型。表4. 氧化偶聯(lián)過(guò)程中酮類底物拓展
隨后，作者把注意力放在反應(yīng)的另一半底物萜醇上（表5）。帶有兩個(gè)或多個(gè)異戊二烯單元萜醇，如香葉醇、法尼醇和植物醇，都可以順利進(jìn)行氧化還原偶聯(lián)過(guò)程。表5. 氧化還原發(fā)散偶聯(lián)過(guò)程中萜醇類底物拓展
為了解釋氧化還原發(fā)散偶聯(lián)策略的機(jī)理，我們進(jìn)行了額外的控制實(shí)驗(yàn)。首先，針對(duì)條件A和條件B，進(jìn)行了動(dòng)力學(xué)研究，結(jié)果見(jiàn)圖2。對(duì)于還原偶聯(lián)過(guò)程，4a和5a的產(chǎn)率隨著反應(yīng)時(shí)間先升高后降低，呈類拋物線形相關(guān)。而產(chǎn)物3a的收率先隨時(shí)間快速增長(zhǎng)后緩慢提升。這些結(jié)果表明不飽和酮4a和5a可能是反應(yīng)的中間體，可以通過(guò)進(jìn)一步還原轉(zhuǎn)化為飽和酮3a。而在條件B下，5a的收率曲線相對(duì)平坦，表明其形成速率接近其消耗速率。α,β-不飽和酮4a的產(chǎn)率在B條件下隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)而增加。A和B條件下反應(yīng)速率的比較，表明溴化鋰的加入大大降低了催化劑的效率[kavg（3a vs 4a）= 0.14 vs 0.02 mmol / h]。值得注意的是，在條件B中，未檢測(cè)到烯丙基化產(chǎn)物6a。作者還進(jìn)行了這三種模型產(chǎn)物之間的相互轉(zhuǎn)化（圖3）。在條件D和條件E下，氧化偶聯(lián)產(chǎn)物5a可以很容易地轉(zhuǎn)化為飽和酮3a和α,β-不飽和酮4a。此外，在條件E下，4a也可以輕松轉(zhuǎn)化成3a。此外，苯甲醇在轉(zhuǎn)化過(guò)程中沒(méi)有明顯影響。值得注意的是，在克級(jí)規(guī)模下，降低催化劑的用量，還原偶聯(lián)過(guò)程仍然順利進(jìn)行。▲圖3. 產(chǎn)物之間的轉(zhuǎn)化和克級(jí)反應(yīng)
甲醇鈉的量對(duì)氧化還原發(fā)散偶聯(lián)的選擇性有顯著影響（表6）。隨著甲醇鈉用量的增加，3a/4a的比例顯著提高。這種現(xiàn)象表明，甲醇鈉除了作為堿外，也可能在該過(guò)程中作為氫源。為了驗(yàn)證這一推測(cè)，作者進(jìn)一步進(jìn)行了同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)（圖4）。在氘代甲醇鈉存在下，可以在不同的條件下，得到相應(yīng)的氘代產(chǎn)物。表6. 甲醇鈉的量對(duì)偶聯(lián)選擇性的影響
對(duì)于氧化偶聯(lián)過(guò)程，在沒(méi)有1-四氫萘酮1a 的情況下，可以檢測(cè)到預(yù)期的異戊烯醛7a和意外的醛7b（圖5）。高度不飽和醛7b可能源自異戊烯醛7a的自縮合。該結(jié)果表明，異戊烯醇可以通過(guò)β-H消除形成異戊烯醛7a，所得的Pd-H可以被氯苯淬滅掉，生成苯。為了進(jìn)一步探究反應(yīng)機(jī)理，進(jìn)行了1-四氫萘酮1a和異戊烯醇2a氧化偶聯(lián)的動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)。令人驚訝的是，此偶聯(lián)過(guò)程進(jìn)行得非?？欤梢栽?0分鐘內(nèi)完成，同時(shí)，形成了大量苯。這表明氯苯可以淬滅還原性Pd-H物種以防止5a進(jìn)一步還原。▲圖5. 氧化偶聯(lián)過(guò)程的機(jī)理研究
▲圖6. 轉(zhuǎn)化過(guò)程控制條件實(shí)驗(yàn)
通過(guò)設(shè)計(jì)條件對(duì)照實(shí)驗(yàn)，來(lái)解釋胺在反應(yīng)過(guò)程中的作用（圖6）。在酮5a的形成過(guò)程中，強(qiáng)堿（甲醇鈉）起著至關(guān)重要的作用，缺少時(shí)，反應(yīng)無(wú)法進(jìn)行。胺起著輔助催化的作用。而在產(chǎn)物之間相互轉(zhuǎn)化過(guò)程中，胺沒(méi)有特別明顯的影響。▲圖7. 溶劑效應(yīng)對(duì)氧化偶聯(lián)的影響
為了更好地闡明氯苯在氧化偶聯(lián)中的作用，作者選擇了一組芳族鹵化物作為溶劑，其中包括具有不同電子效應(yīng)的對(duì)位取代基的氯苯，溴苯和碘苯（圖7）。反應(yīng)過(guò)程中都形成了大量脫鹵芳烴，并且目標(biāo)產(chǎn)物的收率出現(xiàn)較大波動(dòng)。結(jié)果表明，溶劑效應(yīng)對(duì)反應(yīng)過(guò)程具有重大影響。在已有的研究基礎(chǔ)上，作者提出了氧化還原發(fā)散偶聯(lián)過(guò)程的機(jī)理（圖 8）。在氧化偶聯(lián)條件下，催化劑前體A進(jìn)行還原消除以生成Pd（0）物種B。隨后氯苯與B的氧化加成產(chǎn)生Ph-Pd（II）配合物C。 隨后進(jìn)行進(jìn)一步配體交換生成配合物D，該物種依次經(jīng)歷β-H消除，配體交換和還原消除可以再生物種B。該過(guò)程中還可以提供7a，用來(lái)和底物酮反應(yīng)，從而生成目標(biāo)產(chǎn)物5a。在甲苯作溶劑時(shí)，異戊烯醇2a與催化劑前體A的去質(zhì)子化生成醇鹽-Pd（II）中間體D。然后可以通過(guò)上述相同的途徑獲得酮5a。在沒(méi)有氯苯的情況下，Pd-H（II）物種F可以通過(guò)用醇（異戊烯醇、甲醇或苯甲醇）和Pd（0）物種B氧化加成得到。Pd-H（II）物種F與酮5a的配位得到配合物G。隨后的氫化物轉(zhuǎn)移產(chǎn)生烯醇式化合物H。最終，再通過(guò)質(zhì)子解產(chǎn)生遷移偶聯(lián)產(chǎn)物4a并再生中間體D。經(jīng)過(guò)進(jìn)一步還原α,β-不飽和酮4a可以提供飽和酮3a。溴化鋰的加入可以防止4a的進(jìn)一步轉(zhuǎn)移氫化。這可能是由于溴化鋰可以改變鈀中心的周圍環(huán)境，這可能會(huì)影響Pd-H物種的活性。本文開(kāi)發(fā)出了一種用于酮與萜醇的氧化還原發(fā)散偶聯(lián)的實(shí)用策略。該方法利用不同的添加劑和溶劑來(lái)Pd催化中心的氧化還原能力，從而達(dá)到控制反應(yīng)氧化還原選擇性。苯甲醇作為添加劑，可以高選擇性地得到還原偶聯(lián)產(chǎn)物。而溴化鋰添加劑，可以選擇性合成遷移偶聯(lián)產(chǎn)物。此外，使用氯苯作為溶劑，可以高選擇性地獲得氧化偶聯(lián)產(chǎn)物。這種氧化還原發(fā)散偶聯(lián)方案對(duì)傳統(tǒng)的Tsuji-Trost烯丙基化反應(yīng)做了重要的補(bǔ)充。作者感謝周永貴研究員（大連化物所）和Vy M. Dong教授（美國(guó)加州大學(xué)歐文分校）和葉智識(shí)特聘研究員（大連理工大學(xué)）進(jìn)行的討論和手稿修訂。感謝大連化學(xué)物理研究探索基金（DICPI201902），大連市杰出青年科技人才和國(guó)家自然科學(xué)基金（22071239，21801239）的資助。Authors: Chao-Yang Zhao, Ding-Wei Ji, Hao Zheng, Gu-Cheng He, Heng Liu, Yan-Cheng Hu, and Qing-An Chen*Title: Pd-Catalyzed Redox Divergent Coupling of Ketones with TerpenolsPublished in: ACS Catalysis 2021,11, 6825-6834. DOI: 10.1021/acscatal.1c01488 中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所仿生催化合成研究組成立于2017年，研究組成員包括陳慶安研究員（課題組組長(zhǎng)）、萬(wàn)伯順研究員、呼延成副研究員等11位工作人員和16位研究生組成。在不對(duì)稱催化反應(yīng)、過(guò)渡金屬催化和上述方法學(xué)在天然產(chǎn)物和手性藥物合成中的應(yīng)用具有較好的學(xué)科積累。目前主要研究領(lǐng)域?yàn)榉律呋铣珊途嗖粚?duì)稱催化。目前研究興趣包括：1）基于生物代謝的基本原理，發(fā)展仿生催化合成；2）過(guò)渡金屬催化烯烴和炔烴的高效不對(duì)稱轉(zhuǎn)化；3）發(fā)展大宗化學(xué)品的綠色轉(zhuǎn)化。
http://www.lbcs.dicp.ac.cn/index.htm
