含有小環(huán)的分子在有機合成中較為獨特，因為環(huán)張力會促進惰性碳-碳或碳-雜原子單鍵的活化和斷裂。在卡賓催化領(lǐng)域，環(huán)丙基甲醛可以被卡賓活化開環(huán)，發(fā)生氧化還原酯化和酰胺化反應(yīng)，也會發(fā)生α碳和γ碳親核加成反應(yīng)，目前對環(huán)丙基甲醛的遠程活化研究只涉及了γ碳上的質(zhì)子化，其遠程γ碳上的不對稱催化反應(yīng)具有一定的挑戰(zhàn)（圖1a）。
圖1. NHC催化環(huán)丙基甲醛的反應(yīng)
作者以1-甲基-1-環(huán)丙基甲醛和環(huán)狀磺酰亞胺為模型底物進行條件優(yōu)化，催化劑D，碳酸鉀為堿，四氫呋喃為溶劑，4? MS 為添加劑，25oC條件下反應(yīng)15h可以得到最優(yōu)的結(jié)果（表1）。
獲得最佳反應(yīng)條件后，作者使用帶有不同取代基或取代模式的兩種底物對其底物范圍進行了拓展（圖2，圖3）。通過此合成方法，立體選擇性的合成了30余種高光學(xué)純度的多手性中心δ-內(nèi)酰胺化合物，均具有中等至良好的收率和dr值及優(yōu)異的ee值。
a) Reaction conditions as stated in Table 1, entry 6. Yields are isolated yields of 3a + 3a1 to 3r + 3r1 after purification by column chromatography. Dr values of the substrates 1 varied from 3:1 to 12:1, see supporting information for details. Er values of 3a to 3r were determinedvia HPLC on chiral stationary phase. Dr values indicate the ratios of 3a:3a1 to 3r:3r1, determined via 1H NMR on the crudereaction mixture. b) The reaction was carriedout at 1 mmol scale based on 2a. c) 1 (0.125 mmol), 2 (0.1 mmol), C (0.02 mmol), NaOAc (0.02 mmol), 4 ? MS (50 mg), 1,4-dioxane (1.0 mL) at 25 oC for 18 h.
圖2 底物1的拓展
圖3 底物2的拓展
隨后，作者提出了相應(yīng)的手性誘導(dǎo)過程。Z,Z構(gòu)型的TS-A在熱力學(xué)上傾向于椅式結(jié)構(gòu)，由于手性卡賓基團提供的空間效應(yīng)，TS-A的Re面更易于攻擊親電試劑。亞胺2a和過渡態(tài)A之間的空間效應(yīng)和氫鍵效應(yīng)使得亞胺2a的Re面更容易受到攻擊，從而生成非對映異構(gòu)的酰胺中間體TS-B和TS-C。在堿性條件下，TS-B和TS-C可以通過烯醇化過程相互轉(zhuǎn)化。TS-B的內(nèi)酰胺形成過程由于較小的空間位阻而在動力學(xué)過程較為有利，而TS-C閉環(huán)步驟的關(guān)鍵構(gòu)型中則存在嚴(yán)重的排斥力（圖4）。
圖4 手性誘導(dǎo)過程
最后，作者對目標(biāo)內(nèi)酰胺化合物3a在合成轉(zhuǎn)換中的應(yīng)用進行了考察。化合物3a可通過簡單轉(zhuǎn)化生成多種光學(xué)活性較高的功能分子（圖5）。
圖5 化合物3a的合成轉(zhuǎn)換
詳見：Jie Lv, Jun Xu, Xuling Pan, Zhichao Jin, Yonggui Robin Chi*. Carbene-Catalyzed Activation of Cyclopropylcarbaldehydes for Mannich Reaction and δ-Lactam Formation: Remote Enantioselecitvity Control and Dynamic Kinetic Asymmetric Transformation. Sci. China Chem., 2021, 64 (6): 985-990
