含有小環(huán)的分子在有機(jī)合成中較為獨(dú)特，因?yàn)榄h(huán)張力會(huì)促進(jìn)惰性碳-碳或碳-雜原子單鍵的活化和斷裂。在卡賓催化領(lǐng)域，環(huán)丙基甲醛可以被卡賓活化開(kāi)環(huán)，發(fā)生氧化還原酯化和酰胺化反應(yīng)，也會(huì)發(fā)生α碳和γ碳親核加成反應(yīng)，目前對(duì)環(huán)丙基甲醛的遠(yuǎn)程活化研究只涉及了γ碳上的質(zhì)子化，其遠(yuǎn)程γ碳上的不對(duì)稱催化反應(yīng)具有一定的挑戰(zhàn)（圖1a）。
圖1. NHC催化環(huán)丙基甲醛的反應(yīng)
作者以1-甲基-1-環(huán)丙基甲醛和環(huán)狀磺酰亞胺為模型底物進(jìn)行條件優(yōu)化，催化劑D，碳酸鉀為堿，四氫呋喃為溶劑，4? MS 為添加劑，25oC條件下反應(yīng)15h可以得到最優(yōu)的結(jié)果（表1）。
獲得最佳反應(yīng)條件后，作者使用帶有不同取代基或取代模式的兩種底物對(duì)其底物范圍進(jìn)行了拓展（圖2，圖3）。通過(guò)此合成方法，立體選擇性的合成了30余種高光學(xué)純度的多手性中心δ-內(nèi)酰胺化合物，均具有中等至良好的收率和dr值及優(yōu)異的ee值。
a) Reaction conditions as stated in Table 1, entry 6. Yields are isolated yields of 3a + 3a1 to 3r + 3r1 after purification by column chromatography. Dr values of the substrates 1 varied from 3:1 to 12:1, see supporting information for details. Er values of 3a to 3r were determinedvia HPLC on chiral stationary phase. Dr values indicate the ratios of 3a:3a1 to 3r:3r1, determined via 1H NMR on the crudereaction mixture. b) The reaction was carriedout at 1 mmol scale based on 2a. c) 1 (0.125 mmol), 2 (0.1 mmol), C (0.02 mmol), NaOAc (0.02 mmol), 4 ? MS (50 mg), 1,4-dioxane (1.0 mL) at 25 oC for 18 h.
圖2 底物1的拓展
圖3 底物2的拓展
隨后，作者提出了相應(yīng)的手性誘導(dǎo)過(guò)程。Z,Z構(gòu)型的TS-A在熱力學(xué)上傾向于椅式結(jié)構(gòu)，由于手性卡賓基團(tuán)提供的空間效應(yīng)，TS-A的Re面更易于攻擊親電試劑。亞胺2a和過(guò)渡態(tài)A之間的空間效應(yīng)和氫鍵效應(yīng)使得亞胺2a的Re面更容易受到攻擊，從而生成非對(duì)映異構(gòu)的酰胺中間體TS-B和TS-C。在堿性條件下，TS-B和TS-C可以通過(guò)烯醇化過(guò)程相互轉(zhuǎn)化。TS-B的內(nèi)酰胺形成過(guò)程由于較小的空間位阻而在動(dòng)力學(xué)過(guò)程較為有利，而TS-C閉環(huán)步驟的關(guān)鍵構(gòu)型中則存在嚴(yán)重的排斥力（圖4）。
圖4 手性誘導(dǎo)過(guò)程
最后，作者對(duì)目標(biāo)內(nèi)酰胺化合物3a在合成轉(zhuǎn)換中的應(yīng)用進(jìn)行了考察?；衔?/span>3a可通過(guò)簡(jiǎn)單轉(zhuǎn)化生成多種光學(xué)活性較高的功能分子（圖5）。
圖5 化合物3a的合成轉(zhuǎn)換
詳見(jiàn)：Jie Lv, Jun Xu, Xuling Pan, Zhichao Jin, Yonggui Robin Chi*. Carbene-Catalyzed Activation of Cyclopropylcarbaldehydes for Mannich Reaction and δ-Lactam Formation: Remote Enantioselecitvity Control and Dynamic Kinetic Asymmetric Transformation. Sci. China Chem., 2021, 64 (6): 985-990
